“滋腎養肝法”中藥治療卵巢儲備功能下降的臨床研究?

姚 巍，李 軍Δ，劉小麗Δ，張 茹，龍子臨

(1. 北京中醫藥大學東直門醫院,北京 100700； 2. 山東中醫藥大學附屬醫院,濟南 250011)

卵巢儲備功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)是指卵巢皮質區內卵泡生長發育及形成可受精卵母細胞的能力下降，包括卵泡的數量和(或)質量的下降，可致生育力低下和內分泌失調。臨床表現多為月經周期紊亂、經量少甚至閉經、不孕，不盡早干預可能會發展為卵巢早衰(premature ovarian failure, POF)。因此，積極開展DOR治療和POF預防工作對臨床有著重要意義。現代中醫采用中藥序貫療法治療DOR，臨床療效較好[1-5]。筆者采用北京中醫藥大學東直門醫院婦科郭志強教授創立的郭氏中藥序貫療法“滋腎養肝法”系列方劑治療DOR患者30例，取得較好療效，并與西藥雌孕激素人工周期療法對照，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2015年12月至2016年12月在北京中醫藥大學東直門醫院就診的DOR患者60例，按隨機數字表法分為治療組和對照組各30例。2組患者年齡段分布、病程、治療前中醫證候積分和基礎性激素水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 國內外針對DOR診斷標準目前尚未統一，筆者現結合國內外相關文獻資料和自身實際情況制定：18歲≤年齡< 40歲；10 IU/L≤基礎血清FSH水平 <40IU/L[6]

1.2.2 中醫辨病標準 參照國家藥品監督管理局2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]和新世紀《中醫婦科學》教材[8]中關于月經病和不孕癥的診斷標準擬定。

(1)月經先期：月經周期提前7 d以上，經量基本正常;(2)月經后期：月經周期延后7 d以上，甚至3至5個月一行，經量基本正常；(3)月經先后不定期：月經周期或提前或推后1至2周，經期及經量正常;(4)月經過少：月經周期正常，但經量明顯少于既往或行經少于2 d，甚或點滴即凈;(5)閉經：女子年逾16周歲月經未初潮，或已建立正常月經周期后又中斷6個月以上，或月經停閉超過自身3個月經周期;(6)不孕癥：凡是婚后未避孕、有正常性生活史、同居1年未受孕者。(1)～(4)定義中，癥狀需連續發生至少2個月經周期。

1.2.3 中醫辨證標準 參考全國高等中醫藥院校規劃教材《中醫診斷學》[9]、新世紀《中醫婦科學》教材[8]和國家藥品監督管理局于2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中關于月經病辨證標準擬定。肝郁腎虛證：主癥：月經周期紊亂，經量正常或少，心煩易怒，經前乳房脹痛，腰骶酸痛；次癥：經色暗紅(和)或夾血塊，伴頭暈耳鳴、性欲減退、經行腹痛、時有嘆息，脈沉細或沉弦或弦細。以上主癥必備，次癥1至2項加脈象即可辨證。

1.3 納入標準

年齡18至40歲；符合DOR西醫診斷標準和中醫辨病辨證標準；自愿參加本次臨床研究并積極配合復診完成觀察；未同時使用其他藥物治療。

1.4 排除標準

3個月內曾使用激素類藥物治療者；因雙側卵巢或單側卵巢切除引起的卵巢功能早衰；合并先天性生殖器官發育異常；合并嚴重原發性疾病及精神病；因多囊卵巢綜合征、垂體腫瘤、子宮病變、輸卵管因素等引起的月經失調和不孕；未按規定用藥，或資料不全或自行退出者，視為脫落病例。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 月經周期第5天口服補佳樂1 mg/d，連用21 d，服用補佳樂第11天開始加用黃體酮膠囊200 mg/d共10 d，兩者同時停藥，于次月經第5天重復服藥，連續3個月經周期。

1.5.2 治療組 采用郭氏“滋腎養肝法”中藥序貫治療，月經周期1～3 d給予“養血調經湯”加味，第4天至排卵前予“育胞湯”加味，見到透明拉絲白帶即服“促排卵湯”加味，基礎體溫升高即服“兩固湯”加味至月經來潮停服。每日1劑，分2次早晚飯后30 min溫服，連續3個月經周期。

1.6 療效評價

1.6.1 觀察指標 觀察治療前后中醫證候積分變化。根據肝郁腎虛證中醫辨證標準，將主癥6項(第1項和第2項2選1)和次癥5項依次列出，主癥得分為次癥得分的2倍，分別給予6、4、2、0分和3、2、1、0分。治療前后基礎性激素水平變化，即治療3個月經周期后于下個月經周期第2至4天復測FSH、LH、E2基礎值并計算FSH/LH值，觀察治療前后各值的變化。觀察患者治療期間及治療后1個月內妊娠情況，觀察治療過程中的不良反應。

1.6.2 療效評定標準 參照國家藥品監督管理局2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]相關標準，采用尼莫地群法評估臨床療效。尼莫地群法計算公式:療效指數(N)=(治療前中醫證候積分-治療后中醫證候積分) /治療前中醫證候積分×100%。中醫證候臨床療效評定標準分為4級：治愈:不孕癥患者治療期間或治療后1個月內能夠成功妊娠，或者月經失調經量、周期恢復正常；臨床癥狀消失或基本消失，N≥95%；顯效:月經失調患者經量、周期接近正常，臨床癥狀明顯改善，70%≤N <95%；有效:月經失調患者經量增多，月經后期者月經后錯時間縮短，但月經周期未達到正常范圍，30%≤N<70%；無效:月經失調患者經量、周期均無明顯改善甚或加重，N<30%。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 2組綜合療效比較

除去脫落病例，治療組25例，對照組26例,總有效率和痊顯率組間比較差異無統計學意義，說明2種方法治療DOR臨床療效相當(P>0.05)。

2.2 治療前后中醫證候積分和基礎性激素水平比較

組內比較，2種方法均能有效改善DOR中醫證候和FSH水平(P<0.01)，而“滋腎養肝法”系列方劑還能有效改善FSH/LH值(P<0.01)。組間比較，2種方法在改善DOR患者的中醫證候方面療效相當(P>0.05)，“滋腎養肝法”系列方劑較補佳樂+黃體酮膠囊更能有效改善FSH/LH值(P<0.05)。

表1 2組綜合療效比較[例(%)]

注：χ2=1.848，P=0.605>0.05

表2 中醫證候積分和基礎性激素水平治療前后比較

注：組內比較：ΔP<0.01；組間比較：°P<0.05

3 討論

卵巢儲備功能下降病因多樣、機制復雜。西醫多采用性激素替代療法，對于無妊娠要求的患者，其治療目的是保證子宮內膜周期性脫落，防止內膜病變；但治療不孕癥患者的優勢尚未顯出，因為即使行IVF-ET(In-vitro Fertilization and Embryo Transfer,體外受精-胚胎移植)，亦不能有效解決DOR患者的卵巢低反應或無反應，故仍存在周期取消率高、臨床妊娠率低的現狀[10]。

DOR臨床表現多為月經周期、經量異常和不孕不育，現代中醫多將其歸屬于“月經先期”“月經后期”“月經過少”“閉經”“不孕癥”等范疇。腎藏先天之精，主生殖。郭志強認為腎精為胞宮行經、受胎提供物質基礎，若腎精、腎氣不足致沖任虧虛，則血海不能按時滿盈，導致月經周期紊亂；腎精虧虛，先天之精匱乏，影響正常的生殖功能，故不能攝精成孕，因此“腎虛”為DOR發生之本。而女子經帶胎產乳均耗傷陰血，當代女性壓力大，陰血傷甚。肝體陰而用陽，陰血虧虛不能涵養肝木，肝失條達則致郁怒影響沖任功能，不孕不育女性因求子心切致憂思焦慮更甚。此外五臟在生理上相互影響，在病理上相互聯系，若肝氣郁結、克伐脾土，會導致水液失于運化，生痰生濕，阻滯沖任氣血運行。若腎陽不足，不能溫煦脾土而致脾腎陽虛，下焦胞宮、胞脈失于溫養，沖任氣血虧虛或凝滯亦可引起DOR。若腎陰不足，腎水不能上濟心火，心火偏亢而致心腎不交之證，亦可影響胞宮、沖任而致DOR。因此，郭志強認為DOR雖病機復雜，但以肝郁腎虛為基本病機，兼脾腎陽虛、心腎不交、腎虛血瘀等，治療以滋腎養肝為大法。婦科疾病重在調經，調經重在治本，調經之本又以補腎為第一大法，故采用“滋腎養肝法”系列方劑序貫調整月經周期，改善內分泌機能。“滋腎養肝法”系列方劑包含4個基本方，養血調經湯以活血化瘀、養血調經為主，育胞湯以滋補肝腎、填精養血為主，促排卵湯以滋補肝腎、溫陽活血為主，兩固湯以補腎健脾、疏肝養血為主。臨床根據患者不同兼癥給予辨證施治。

本研究結果[11]表明，“滋腎養肝法”系列方劑可顯著改善卵巢儲備功能下降及患者月經周期、經量、心煩易怒、腰酸等癥狀，有效降低FSH水平和FSH/LH值，與西醫“補佳樂+黃體酮膠囊”在改善DOR患者的中醫證候和基礎性激素水平方面療效相當，且前者無明顯副作用，后者出現4例惡心、乳房脹痛加重和3例乳房脹痛的不良反應。

綜上所述，“滋腎養肝法”中藥治療肝郁腎虛型卵巢儲備功能下降患者臨床療效確切、副反應小，值得臨床推廣應用。由于本次臨床研究經費、時間所限，選取的DOR樣本數量較少，未做到長期隨訪，客觀評價指標較少且無安全性評價指標，在今后的研究中應逐步克服上述困難，使研究更嚴謹、更有說服力。