重癥急性胰腺炎并發(fā)急性腎衰竭的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

許 承，蘇江林（綜述），湯禮軍（審校）

急性胰腺炎(AP)是由胰酶異常激活后釋放大量炎性介質(zhì)而引起的疾病，其病因大多是由膽道結(jié)石和過(guò)量的酒精攝入引起的。參考亞特蘭大共識(shí)[1]，AP根據(jù)局部和全身并發(fā)癥，分為輕度或重癥急性胰腺炎(SAP)。SAP病死率相當(dāng)高，從7%～47%不等[2-3]。SAP患者常伴有休克、腹膜炎、敗血癥、急性腎功能衰竭(ARF)和多器官功能不全綜合征(MODS)[4]。MODS中，ARF僅位于肺功能衰竭之后，是SAP患者常見(jiàn)死亡原因之一。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)ARF的SAP患者病死率可高達(dá)71%～84%[5]。基于以上認(rèn)識(shí)，為了提高ARF對(duì)SAP患者死亡威脅的認(rèn)識(shí)，以便盡早采取積極有效的針對(duì)性治療，筆者就SAP并發(fā)ARF的高危因素做一綜述。

1 SAP并發(fā)ARF的診斷

AP在臨床上可根據(jù)癥狀、體征、血淀粉酶、脂肪酶等生化指標(biāo)以及影像學(xué)檢查結(jié)果而得以確診。SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：（1）符合亞特蘭大會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；（2）臨床表現(xiàn)：持續(xù)性腹痛、呼吸困難以及休克；（3）影像學(xué)提示：胰腺實(shí)質(zhì)壞死、胰腺假性囊腫形成或胰周膿腫形成；（4）Ranson評(píng)分≥3或APACHEⅡ評(píng)分≥8。ARF指SAP患者尿量＜400 ml/d，血清肌酐值＞177 μmol/L。臨床以此為依據(jù)診斷并不困難，但應(yīng)排除發(fā)生SAP之前就合并有腎小球腎炎、腎功能不全以及其他腎功能疾病者。

2 SAP并發(fā)ARF的危險(xiǎn)因素

SAP的發(fā)病過(guò)程中有相當(dāng)高的病死率，即使現(xiàn)代醫(yī)學(xué)飛速發(fā)展并有大量關(guān)于SAP的研究，但是SAP相關(guān)性腎損傷的機(jī)制卻未完全闡明。一些研究認(rèn)為，炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子（如 TNF-a、IL-1、6、TGF、PLA2、TXA2、NO、內(nèi)毒素等）在SAP相關(guān)性腎損傷中扮演重要的角色，并參與胰腺炎疾病發(fā)生的全部過(guò)程[6]。Zhang等[7]發(fā)現(xiàn)，腎臟在SAP早期就會(huì)發(fā)生損傷，主要是由于腎缺血和缺血再灌注引起的腎臟微循環(huán)障礙。也有研究顯示，急性腎小管細(xì)胞自身凋亡是引起SAP相關(guān)性腎損傷的機(jī)制之一。

2.1 年齡 Compa觡y等[8]研究顯示，＞69歲的高齡患者病死率高于69歲以下患者，認(rèn)為高齡是SAP患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。黃櫻等[9]發(fā)現(xiàn)，MODS中，多并發(fā)ARF的高齡SAP患者病情更加危重(依據(jù)APACHEⅡ評(píng)分標(biāo)準(zhǔn))。主要原因可能是老年人同時(shí)患有多種慢性疾病，且免疫力低下、臟器儲(chǔ)備功能與心肺代償均降低，如果SAP期間出現(xiàn)ARF，病死率將顯著上升。因此，SAP并發(fā)ARF的高齡患者入院時(shí)應(yīng)引起足夠重視，把高齡作為早期的預(yù)警指標(biāo)，積極治療，以提高老年患者生存率。

2.2 低氧血癥 低氧血癥能夠顯著加重ARF的病程進(jìn)展。Takase等[10]認(rèn)為，存在于SAP患者微循環(huán)中的某種物質(zhì)促進(jìn)了細(xì)胞凋亡，并引起腎小管上皮細(xì)胞壞死。有研究發(fā)現(xiàn)，急性胰腺炎期間釋放入血的淀粉酶能夠破壞腎臟的微環(huán)境，導(dǎo)致腎臟的缺血和缺氧[11]。腎小管上皮細(xì)胞對(duì)低氧血癥非常敏感，在缺氧期間能被輕易地?fù)p傷；低氧血癥還可引起腎臟血管收縮和血容量減少，最終導(dǎo)致腎臟缺血損傷[12]。由此可見(jiàn)，改善微循環(huán)和提高氧分壓可以改善腎臟的損傷，提高SAP患者的存活率。因此，臨床上應(yīng)隨時(shí)警惕腎臟灌注不足和低氧血癥的發(fā)生。一旦發(fā)生，須盡快提供一些呼吸支持來(lái)預(yù)防ARF。

2.3 腹腔間隔室綜合征（ACS） ACS是SAP的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，且與患者的預(yù)后有顯著的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，約30%～40%的SAP患者發(fā)展為ACS是因?yàn)橐认俸蟾鼓ぱ装Y、胰周組織水腫、胰周積液或腹脹，隨后導(dǎo)致的腸道缺血、腸梗阻和腎衰竭引起的[13]。另有研究報(bào)道，ACS通常會(huì)累及心臟、肺和腎功能，隨之發(fā)展為全身多器官功能障礙，在2 w內(nèi)病死率可達(dá)10%～50%[14-15]。SAP患者的腹內(nèi)高壓程度與器官功能衰竭嚴(yán)重程度、ICU住院時(shí)間及病死率都有很大關(guān)系。腹內(nèi)壓增高使心輸出量和心臟指數(shù)降低，腎動(dòng)脈血供減少，導(dǎo)致腎小球、腎小管功能障礙，最后腎小球?yàn)V過(guò)率因?yàn)槌掷m(xù)下降，出現(xiàn)血尿素氮升高、肌酐清除率下降、少尿、無(wú)尿等腎功能衰竭的癥狀[16]。腹內(nèi)高壓還可損傷腸黏膜屏障功能，致使腸內(nèi)毒素吸收及細(xì)菌移位而進(jìn)入血液循環(huán)，產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）與MODS[17]。目前ACS的主要治療方式是通過(guò)手術(shù)減壓來(lái)增加心輸出量和腎灌注。

2.4 APACHEⅡ評(píng)分 APACHEⅡ是常用來(lái)評(píng)估SAP嚴(yán)重程度以及患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)之一。亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)推薦APACHEⅡ≥8分作為SAP的預(yù)測(cè)值[1]。金夢(mèng)等[18]認(rèn)為，APACHEⅡ評(píng)分對(duì)疾病的嚴(yán)重程度和病死率有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，并推薦APACHEⅡ≥10分作為SAP的診斷臨界值。APACHEⅡ評(píng)分的優(yōu)點(diǎn)是能夠在患者入院后24 h內(nèi)進(jìn)行評(píng)估，還可以對(duì)每天的情況進(jìn)行評(píng)估。APACHEⅡ評(píng)分在入院時(shí)最能反映SAP患者的預(yù)后，已證實(shí)APACHEⅡ評(píng)分與SAP患者器官功能衰竭和全身并發(fā)癥的發(fā)生率呈正相關(guān)。因此，當(dāng)APACHEⅡ評(píng)分≥8分時(shí)，要特別注意腎衰竭和全身其他并發(fā)癥的發(fā)生，應(yīng)提前采取防治措施。

2.5 慢性腎臟病史 既往有腎臟疾病史是SAP合并ARF的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。可能與慢性腎病史的患者具有較低的腎功能有關(guān)[19]。因此，在合并有慢性腎病史的SAP患者中，臨床醫(yī)師應(yīng)該避免使用有腎毒性的藥物或物質(zhì)，如β-內(nèi)酰胺抗生素、氨基糖苷類、具有腎毒性的中草藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、非甾體抗炎藥和造影劑等。

2.6 腹腔大出血 宋自昌等[20]研究發(fā)現(xiàn)，SAP合并ARF的患者中，腹腔大出血是導(dǎo)致患者死亡的主要因素之一。腹腔大出血導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，造成全身循環(huán)血量不足，腎血流量減少。壞死胰腺釋放的抑制心肌收縮的細(xì)胞因子，會(huì)加重腎灌注壓力，使腎血流量減少，而腎缺血和缺血再灌注引起的腎臟微循環(huán)障礙，最終會(huì)引起ARF的發(fā)生。

2.7 急性呼吸窘迫綜合征 辛可可[21]把SAP合并ARF的患者與同期收治未合并ARF的SAP患者比較發(fā)現(xiàn)，急性呼吸窘迫綜合征是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。國(guó)外研究也發(fā)現(xiàn)[22]，SAP患者可能會(huì)出現(xiàn)急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征。在機(jī)體缺氧的情況下，大量炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子會(huì)被變性壞死的細(xì)胞釋放，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重，進(jìn)而引起MODS和ARF的發(fā)生。

2.8 胰腺和繼發(fā)感染 胰腺感染時(shí)，體內(nèi)高濃度的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子參與SIRS，是造成多器官功能損害的重要因素，且這些炎性遞質(zhì)、細(xì)胞因子與SAP患者的預(yù)后有密切的關(guān)系[23]。當(dāng)繼發(fā)全身感染而出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥時(shí)，SAP患者的病死率將顯著上升。SAP全身感染細(xì)菌來(lái)源目前比較認(rèn)同的是“腸道細(xì)菌易位學(xué)說(shuō)”[24]，在AP的早期階段，局部或全身炎癥反應(yīng)以及低血容量性休克，導(dǎo)致腸道通透性增加，進(jìn)而引起細(xì)菌易位。來(lái)自腸道菌群所產(chǎn)生的毒素在腸屏障損傷后進(jìn)入血液循環(huán)，可引起膿毒血癥和MODS[25]。SAP患者一旦并發(fā)感染，預(yù)后差，病死率上升，應(yīng)立即采取控制感染源的措施以及應(yīng)用抗生素治療。研究發(fā)現(xiàn)，盡早開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以促進(jìn)胃腸道動(dòng)力的恢復(fù)，保持腸道屏障的完整性，減少腸道功能上的損害，還能夠阻止腸道細(xì)菌移位和內(nèi)毒素的吸收，對(duì)于治療SAP尤為重要。

2.9 SIRS持續(xù)時(shí)間 研究發(fā)現(xiàn)，SIRS的持續(xù)時(shí)間與AP嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[26]。SAP患者死亡的最直接原因是MODS的發(fā)生，而SIRS是導(dǎo)致MODS的病理生理基礎(chǔ)。AP時(shí)，胰酶可以進(jìn)入血液，刺激白細(xì)胞產(chǎn)生炎性介質(zhì)。而釋放的炎性介質(zhì)可觸發(fā)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)入惡性循環(huán)狀態(tài)，導(dǎo)致SIRS發(fā)生，最終致使全身多器官損傷。可見(jiàn)SIRS持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，炎癥反應(yīng)造成的惡性循環(huán)就會(huì)持續(xù)進(jìn)行，所以，必須及時(shí)采取有效地控制手段來(lái)終止其反應(yīng)的繼續(xù)。

2.10 多因素聯(lián)合 SAP患者常發(fā)展為MODS，SAP并發(fā)ARF的發(fā)生也可能是多因素共同作用的結(jié)果。患者如合并多個(gè)高危因素，則ARF的風(fēng)險(xiǎn)自然增加。可見(jiàn)合并多個(gè)危險(xiǎn)因素的患者病情更加兇險(xiǎn)，應(yīng)積極開(kāi)展多學(xué)科協(xié)作綜合治療。

3 小結(jié)

在SAP發(fā)病過(guò)程中，導(dǎo)致ARF發(fā)生的危險(xiǎn)因素眾多。比較確定的危險(xiǎn)因素包括；高齡、低氧血癥、腹腔間隔室綜合征、APACHEⅡ評(píng)分增高、慢性腎臟病史、腹腔大出血、急性呼吸窘迫綜合征、胰腺和繼發(fā)感染等。由于SAP發(fā)生時(shí)，早期SIRS可導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏，使機(jī)體組織液分布異常而大量滲入第三間隙，最終造成全身循環(huán)血量嚴(yán)重不足，因此，在SAP早期積極補(bǔ)充血容量，進(jìn)行液體復(fù)蘇尤為重要。SAP患者住院期間應(yīng)避免使用具有腎毒性的藥物，特別是一些腎毒性的抗生素。SAP常伴隨嚴(yán)重的機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，并且患者處于應(yīng)激及高分解代謝狀態(tài)，積極改善內(nèi)環(huán)境紊亂并維持其穩(wěn)定，以及早期開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)預(yù)后都有明確的意義。當(dāng)出現(xiàn)ACS時(shí)，國(guó)際上通常推薦盡早剖腹手術(shù)以降低腹內(nèi)壓，及時(shí)手術(shù)能逆轉(zhuǎn)ACS引起的ARF，改善預(yù)后并降低病死率。SAP并發(fā)ARF時(shí)，當(dāng)前推薦連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)，CRRT具有超濾耐受性，可以用于治療血壓不穩(wěn)定的ARF，對(duì)氮質(zhì)血癥有良好的效果。今后在明確SAP并發(fā)ARF的診斷及其機(jī)制的同時(shí)，還應(yīng)對(duì)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行總結(jié)，加深對(duì)SAP相關(guān)腎損害的認(rèn)識(shí)，以便早期進(jìn)行干預(yù)性治療。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Bradley EL III.A clinically based classificationsystem for acute pancreatitis:summary of theInternational symposium on acute pancreatitis,Atlanta,Ga,September 11 through 13,1992[J].Arch Surg,1993,128:586-590.

[2]Yousaf M,McCallion K,Diamond T.Management of severe acute pancreatitis[J].Br J Surg,2003,90:407-420.

[3]Shyu JY,Sainani NI,Sahni VA,et al.Necrotizing pancreatitis:diagnosis,imaging,and intervention[J].Radiographics,2014,34(5):1218-1239.

[4]Freeman ML,Werner J,van SantvoortHC,et al.Interventions for necrotizing pancreatitis: summary of a multidisciplinary consensus conference[J].Pancreas,2012,41(8):1176-1194..

[5]Gougol A,Dugum M,Dudekula A,et al.Clinical outcomes ofisolated renal failurecomparedto other forms of organ failure in patients with severeacutepancreatitis[J].World J Gastroenterol,2017,23(29):5431-5437.

[6]Keck T,Balcom JH IV,Fernandez-del Castillo C,et al.Matrix met alloproteinase-9 promotesneutrophil migration and alveolar capillary leakage in pancreatitis-associated lung injury in the rat[J].Gastroenterology,2002,122(1):188-201.

[7]Zhang XP,Wang L,Zhou YF.The pathogenic mechanism of severe acutepancreatitis complicated with renal injury:a review of current knowledge[J].Dig Dis Sci,2008,53(2):297-306.

[8]Compa觡y L,Sáez J,Martínez J,et al.Factors predicting mortality insevere acute pancreatitis[J].Pancreatology,2003,3(2):144-148.

[9]黃櫻,王紅,王超,等.多器官功能障礙綜合征中急性腎衰竭高病死率風(fēng)險(xiǎn)因素探討[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué),2006,26(4):243-245.

[10]Takase K,Takeyama Y,Nishikawa J,et al.Apoptotic cell death ofrenal tubules in experimental severe acute pancreatitis[J].Surgery,1999,125:411-420.

[11]Nishiwaki H,Ko I,Hiura A,et al.Renalmicrocirculation inexperimental acute pancreatitis ofdogs [J].Renal Fail,1993,15:27-31.

[12]Pierson DJ.Respiratory considerations in the patient with renal failure[J].Respir Care,2006,51(4):413-422.

[13]De Waele JJ,Hesse UJ.Life saving abdominal decompressionin a patient with severe acute pancreatitis[J].Acta Chir Belg,2005,105:96-98.

[14]Keskinen P,Leppaniemi A,Pettila V,et al.Intra-abdominal pressure insevere acute pancreatitis [J].World J Emerg Surg,2007,17(6):2.

[15]Mora-Guzmán I,DelPozo Jiménez JA,Martín-Pérez E.Abdominal compartment syndrome secondary to acute necrotizing pancreatitis[J].Rev Esp Enferm Dig,2017,109(7):538.

[16]Reddy VG.Prevention of postoperative acute renal failure[J].Postgrad Med,2002,48:64-70.

[17]Serpytis M,Ivaskevicius J.Intra-abdominal hypertension and multiple organ dysfunction syndrome [J].Medicina(Kaunas),2005,41(11):903-909.

[18]金夢(mèng),錢家鳴,李毅,等.急性胰腺炎不同評(píng)分體系在新分類標(biāo)準(zhǔn)中的再評(píng)價(jià)[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2016,36(7):570-573.

[19]Silvester W,Bellomo R,Cole L.Epidemiology,management,andoutcome of severe acute renal failure of critical illness in Australia[J].CritCare Med,2001,29(10):1910-5.

[20]宋自昌.重癥急性胰腺炎合并急性腎功能衰竭的臨床探析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2016,11(21):100-101.

[21]辛可可.重癥急性胰腺炎合并急性腎功能衰竭的臨床探析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2014,9(12):66.

[22]Bailey D,Phan V,Litalien C,et al.Risk factors of acute renal failureincritically ill children: a prospective descriptive epidemiological study[J].Pediatr Crit Care Med,2007,8(1):29-35.

[23]Yekebas EF,Strate T,Zolmajd S,et al.Impact of different modalities of continuous venovenous hemofiltration on sepsis-induced alterations in experimental pancreatitis[J].KidneyInt,2002,62(5):1806-1818.

[24]Liu H,Li W,Wang X,et al.Early gut mucosal dysfunction in patientswith acute pancreatitis[J].Pancreas,2008,36(2):192-196.

[25]Cicalese L,Sahai A,Sileri P,et al.Acute pancreatitis and bacterialtranslocation[J].Dig Dis Sci,2001,46:1127-1132.

[26]余夙慧,康牧星,孫洪偉.SIRS發(fā)展在胰腺壞死繼發(fā)感染致胰腺炎病變加重中的作用[J].肝膽胰外科雜志,2014,26(1):43-47.