心血管相關藥物遺傳藥理學研究進展

朱路 李華榮 楊遠榮

早期研究顯示單核苷酸多態性(SNP)會增強或減弱某些藥物的療效，為臨床用藥提供了指導建議。檢測相關位點SNP，根據不同的亞型，給予不同的劑量和治療方案。隨著基因組學的不斷研究發展，我們步入精準醫學時代。我們認識到藥物的臨床效果和不良反應很大程度上被人體基因組序列差異所影響，包括藥物的吸收、分布和代謝等。通過基因與藥物相關性研究，根據每個人獨一無二的基因組序列，針對性使用更有效的藥物，避免毒副作用，從而實現個體化用藥?；驒z測技術不斷成熟，檢測成本不再昂貴，檢測標本也不僅限于血樣，口腔細胞(口腔拭子)也可用于檢測。作為藥物基因組學主要內容，遺傳藥理學在臨床的應用會減少醫療成本，節約有限的公共衛生資源[1]。

心血管疾病是心臟和血管疾病引起的循環系統疾病，致殘致死率高，嚴重威脅健康。根據遺傳基因多態性來指導心血管相關藥物使用變得越來越重要。比如基于基因分型結果使用華法林，可提高患者依從性，減少患者的再入院率。對于常用的抗血栓藥物氯吡格雷，美國FDA已經發布黑框警告：如果患者基因型為慢代謝型，抗血栓效果會降低，并且相比正常基因患者，攜帶功能缺失的CYP2C19等位基因患者發生心血管不良反應的風險要更高一些。比如經皮冠狀動脈介入治療時，ACS患者的風險會更高[2]。在治療前獲知患者等位基因型，有助于提供用藥方案和治療策略及替代方案。

一、β受體拮抗劑

β受體在體內廣泛分布，介導許多生理生化效應。β受體拮抗劑通過與心臟β受體高效可逆的結合，發揮抗高血壓和心力衰竭作用，G蛋白偶聯受體激酶(GRK)由GRK5基因編碼，是一類蘇氨酸蛋白家族, 通過與G蛋白偶聯受體結合，產生負向調節細胞信號，脫敏β受體[3]。更為重要的是，GRK對高血壓的發展和調節至關重要，特別是GRK5是心臟功能和發育的重要調節因子[4]。通過競爭性結合G蛋白偶聯受體，GRK脫敏G蛋白偶聯受體(比如β受體)，減少細胞信號傳導，引起血管舒張減弱，隨之導致血壓升高。許多研究已經發現β受體介導血管舒張不良引起的高血壓病，與GRK緊密相關[5]。

GRK5基因存在單核苷酸多態性(GRK5 leu41 T>A)，無論是T/T還是A/T型，均會提高拮抗心肌細胞中β受體的作用，增強β受體拮抗劑降心率和血壓的作用。對于A/A型，β受體拮抗劑藥效會差很多。對于這類患者，建議換用伊伐布雷定，一種竇房結電流選擇特異性抑制劑，常用于減慢心率，治療心絞痛[6]。

β受體拮抗劑常見的不良反應有中樞神經系統(頭暈)、內分泌系統(糖耐量降低)和皮膚系統(紅斑，瘙癢)等。對于哮喘和COPD患者，也不適合給予β受體拮抗劑治療，因為其會加重呼吸系統的損傷[7]。β受體拮抗劑的使用應根據作用靶點、選擇性、受體特異性以及耐受性區別對待。

1.β受體拮抗劑+ LVEF

LVEF指左心室每收縮一次能將充盈其中的血液射向主動脈的百分比,正常情況下的LVEF>50%，如果LVEF<50%，則稱之為心功能不全。作為一種臨床廣泛使用的心力衰竭指標，可以用來判斷使用β受體拮抗劑后的療效。

腎上腺素受體是G蛋白偶聯受體的一員，主要分布在中樞神經系統、心臟、腎臟和肌細胞中，與腎上腺素或者去甲腎上腺素結合后，心率加快。腎上腺素受體有多種亞型，其中β1受體是許多β受體拮抗劑的靶向受體，其編碼基因ADRB1也成為β受體拮抗劑的靶點。ADRB1基因多態性可以正向或者負向調節β受體拮抗劑的拮抗作用，可以將心血管疾病發病風險提高2倍以上。當同時接受多巴酚丁胺治療時，相比Gly-389基因型,Arg-389突變純合子基因型患者的血壓下降幅度更大。大量的研究還發現，當使用兒茶酚胺和β受體拮抗劑的時候，攜帶Arg-389等位基因的患者在心臟收縮和血壓方面有更明顯的減少和下降，心率方面沒有明顯區別[8]。相比Gly-389等位基因攜帶者，東亞人群中攜帶Arg-389等位基因意味著增強的β受體拮抗劑療效和更佳的左室射血分數[9]。

2.美托洛爾

美托洛爾，選擇性β1受體拮抗劑，通過與β1受體結合，降低血壓和心輸出量，可用于治療心絞痛、心律不齊、心力衰竭和高血壓病。因為親脂性，會透過血腦屏障，產生失眠、噩夢等不良反應。

作為CYP酶系大家族的一員，CYP2D6負責大約60%～80%美托洛爾體內代謝和滅活,CYP2D6編碼基因的多態性會影響美托洛爾的代謝效率[10]。當攜帶2個功能缺失的CYP2D6等位基因時，患者的酶代謝功能會異常，定義為慢代謝型。這類患者不能使用標準劑量的美托洛爾，因為藥物在體內停留時間更長，不良反應會加重。當攜帶2個功能減弱的等位基因時，患者的酶代謝功能屬于中間代謝型。攜帶2個功能正常的等位基因的患者屬于快代謝型，可以按標準劑量服用藥物。基因分型可以幫助醫師決定是否使用美托洛爾以及達到預期治療目的所需劑量[11]。

二、華法林

作為抗凝劑和維生素K拮抗劑，華法林可以預防靜脈血栓。華法林對凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及抗凝蛋白C和S都有抑制作用。細胞色素P- 450(CYP)2C9和 維生素K氧化還原復合物1蛋白(VKOCR1)基因多態性會影響個體對華法林的敏感程度，應針對不同影響調節用藥劑量。

CYP2C9酶由它的同名基因CYP2C9編碼，負責代謝體內華法林。CYP2C9基因存在著遺傳多態性，不同亞型(CYP2C9*1，CYP2C9*2和CYP2C9*3)會不同程度影響CYP2C9酶代謝的效果，會減少藥物的清除，增加半衰期，延長華法林在血液中的時間，增加出血風險。當對華法林敏感度提高，INR值升高時，需要降低劑量使用[12]。

VKOCR1由VKOCR1基因編碼，是維生素K體內循環的關鍵酶，也參與凝血因子合成。VKOCR1基因多態性會干擾或改變基因結合位點，影響基因表達，減少體內凝血因子的產生[13]。相比正常的野生型，突變型VKOCR1基因表達會減少44%，因而攜帶突變型基因的患者體內凝血因子減少，對華法林的抗凝效果更敏感，需要減少用藥劑量(P<0.001)[12]。

通過檢測CYP2C9和VKORC1的SNP位點可為代謝藥物的安全給藥劑量估算提供參考：通過判斷對華法林是敏感、正常還是不敏感，相應給出推薦劑量5～7 mg/dl、3～4 mg/dl、0.5～2 mg/dl。

三、氯吡格雷

作為抗血栓藥物，氯吡格雷不可逆地與血小板膜受體P2RY12結合，阻斷二磷酸腺苷介導的血小板激活和聚集，減少血栓形成，用于治療心血管疾病和降低中風風險。氯吡格雷在體內需經CYP2C19酶代謝生成活性成分。

CYP2C19酶是位于肝臟內的CYP家族的一員，負責代謝氯吡格雷，因個體遺傳差異導致功能增強或者缺失。CYP2C19基因多態性將不同的亞型分為快代謝型、超快代謝型、中間代謝型和慢代謝型。快代謝型、超快代謝型推薦服用標準劑量，而中間代謝型和慢代謝型用藥劑量需要調整。相比正常基因(CYP2C19*1)，攜帶功能減少基因(比如CYP2C19*2，CYP2C19*3)的患者，因藥物代謝減弱，藥效降低，并且在血液循環中停留時間更長，發生心血管不良反應風險也更高[14]。比如接受經皮冠狀動脈介入治療時急性冠狀動脈綜合征患者風險會更高。

血小板膜糖蛋白2b(GPⅡb)受體在血小板激活過程中起到很重要作用，是許多GPⅡb受體拮抗劑的作用靶點，比如阿昔單抗、欣維寧和依替巴肽。它們常與氯吡格雷合用治療心血管疾病[15]。PIA2基因的遺傳多態性會影響GPⅡb/Ⅲa，基因突變會降低其對受體拮抗劑的親和力，降低抗血栓效果，最終增加心血管不良事件發生幾率。另外PIA2基因多態性是缺血性中風的遺傳危險因素，尤其對于高危的高血壓病人群[16]。

四、雌激素

婦女常使用雌激素避孕或荷爾蒙療法補充雌激素，含雌激素的藥物會增加凝血障礙和血栓的風險。

凝血酶原在凝血因子V的幫助下被激活為凝血酶，凝血酶再將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白起到凝血的作用。凝血酶原編碼基因F2的遺傳多態性會導致凝血機制出現異常, 比如低凝血酶原血癥—一種罕見的凝血因子遺傳性缺陷，大量的凝血酶原被堆積在血液中，血栓風險增大(P=0.0015)[17-18]。F2基因多態性位點為A的人群應避免使用口服避孕藥。

凝血因子V由Factor V基因編碼，在體內被蛋白C滅活起到抗凝，協同保持體系中凝血和纖溶之間的平衡[19]。Factor V基因的遺傳多態性會引起凝血因子V對蛋白C產生抵抗，未被滅活持續作用產生高凝狀態，破壞凝血系統平衡，增加了血栓形成的風險。這種突變被稱為第五凝血因子雷登突變[18]。當患者處于手術、懷孕、激素依賴性腫瘤等狀況下，或者遺傳因素比如雷登突變、凝血酶原異常、蛋白C抵抗時不推薦使用雌激素。

五、辛伐他汀

3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶是肝細胞合成膽固醇過程中的限速酶，催化生成甲羥戊酸。HMG-CoA還原酶抑制劑通過與之結合，達到干擾膽固醇合成的作用，故HMG-CoA還原酶成為他汀類降膽固醇藥物的作用靶點。由于增高了肌酸激酶水平，服用該類藥物常有肌肉疼痛、疲憊、痙攣等癥狀，肌酸激酶水平提高會降低肌肉中三磷酸腺苷水平，會導致橫紋肌溶解等肌毒性的發生。

藥物轉運體影響著藥物體內的轉運過程，轉運體編碼基因存在遺傳多態性，通過影響藥物的體內轉運過程，進而導致藥物在體內吸收、分布和代謝存在差異。SLCO1B1屬于有機陰離子轉運蛋白(OATP)家族，負責他汀類藥物的肝攝入和排泄。SLCO1B1基因的遺傳多態性會減少肝臟攝入和排泄，降低代謝和清除率，蓄積在肌肉中導致肌細胞損傷，發生肌纖維溶解。SLCO1B1基因第521位點存在T/C多態性，當基因型為C/T型或C/C型時，服用辛伐他汀發生肌毒性的幾率分別是T/T型的4.5倍和12.9倍。

當他汀類藥物與其他藥物，如鈣通道阻滯劑、貝特類、抗真菌藥，或水果西柚同時服用時，不良反應會加強。這些聯合作用與體內P450酶系在肝臟的Ⅰ相代謝有關。所以他汀類藥物在體內循環系統中的比例與其肌毒性相關[20]。

六、維拉帕米

1.維拉帕米與QTc

作為鈣通道阻滯劑，維拉帕米臨床常用于治療心絞痛、心律失常和高血壓病等。鈣離子會收縮血管，升高血壓，維拉帕米通過高度特異性阻斷位于心臟的鈣通道，可減少心肌收縮，降低血壓和心臟負荷。

QTc間期是反映心臟去極化和復極作用的指標。維拉帕米會延長QTc間期，延長代表心臟復極延遲，反映心電異常，通常與心律失常敏感性增高密切相關。

一氧化氮合酶1轉接蛋白(NOS1AP)通過與神經元型一氧化氮合酶(nNOS)相互作用來阻滯鈣通道，加速心肌復極化[21]。NOS1AP編碼基因的rs10494366位點存在T/G多態性，相比T/T純合型，G/G純合型QTc間期顯著延長(P=0.022)[22]。攜帶這種基因的患者應當用其他藥物替代維拉帕米，以防止心律失常發生。

維拉帕米一般不良反應有頭暈、頭痛和惡心，較嚴重的不良反應有低血壓和肺水腫。藥物與藥物之間的相互作用與影響代謝和排泄有關。維拉帕米與他汀類藥物聯用時，可以增加他汀類血藥濃度，增加藥物的毒性[23]。

2.維拉帕米與阿替洛爾

阿替洛爾是一種β受體拮抗劑，與維拉帕米作用機制不同，但有著相似功效，可以為替代藥物或聯合使用，尤其在治療心絞痛時。

L-型鈣離子通道的α1C亞單位(CACNA1C)參與鈣離子存儲，關系到神經遞質傳遞和心臟收縮。CACNA1C編碼基因在rs1051375位點存在多態性會影響藥物的降壓效果。純合A/A、G/G型會分別顯著加強維拉帕米、阿替洛爾的降壓效果，但雜合A/G型沒有這種變化[24]。

七、培哚普利

血管緊張素轉換酶(ACE)在2個生理系統中起著基本作用：一是將血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ，與血管緊張素Ⅱ受體(AGTR)結合，除收縮血管外，還刺激腎上腺皮質球狀帶分泌醛固酮，促使水、鈉滯留，最終升高血壓；二是降解緩激肽，而緩激肽通過與相應受體BDKRB1結合后舒張血管。

培哚普利是一種ACEI，在體內水解為活性物質培哚普利拉后，通過抑制ACE的生理作用，減少血管緊張素Ⅱ的生成，延緩緩激肽的降解，提高緩激肽的水平，從而達到降低血壓的作用。而AGTR和BDKRB1的基因多態性會關系到培哚普利的降壓效果。已經建立一種評分體系來衡量這2種基因突變對藥物療效的影響，當數值≥4時，意味著心血管不良反應風險增大[25]。培哚普利不良反應較少，當與利尿藥、NSAID聯用時，腎毒性會加重[26]。

八、咖啡因

咖啡因是一種嘌呤類生物堿，天然存在于咖啡、茶葉中，可以提高心血管系統的正性肌力和頻率，興奮中樞神經系統。它會影響人的睡眠，也可以加強反應力、注意力、警惕性以及轉換能力。其作用機制與代謝鈣離子、抑制磷酸二酯酶、拮抗腺苷受體有關。腺苷受體在調節心肌收縮和心率方面起著重要作用，抑制腺苷受體會引起心律不齊[27]。

95%的咖啡因在體內被CYP家族成員之一，CYP1A2代謝為3種成分：7-二甲基黃嘌呤、可可堿和茶堿。這3種物質分別影響脂肪代謝、血管舒張和支氣管擴張。CYP1A2編碼基因在rs762552多態性位點存在胞嘧啶向腺嘌呤轉變(C>A)，純合A/A型基因型患者的酶代謝能力增強，咖啡因會更快被分解為代謝物。而攜帶C等位基因患者的咖啡因代謝會較緩慢，故應減少用量，避免因體內停留時間更長，對腺苷受體抑制更久，導致心率不齊以及相關口干、高血糖等不良反應[27]。

九、小 結

據WHO統計，因為不良反應、醫患溝通障礙、缺少醫療衛生知識和資源，大約50%心血管疾病患者沒有得到較好的治療。高效、不良反應更少的藥物會提高患者的依從性，遺傳藥理學的研究平臺可以最終為臨床醫師提供有價值的參考和建議。盡管有著矚目的進步和發現，未來還需進一步將數量龐大的基因標記物與藥物相關性研究整合入臨床實踐中。臨床遺傳藥理學實施聯盟發布的相關指南是一個有效的途徑，幫助從業人員通過基因分型為每個患者實現個體化醫療。隨著測序技術不斷進步，檢測成本不斷降低，將有助于精準醫學在臨床實踐中實現。