脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞對T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用及其應(yīng)用

李春華，江霞，許兆軍寧波市第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，浙江寧波 315010

間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells,MSCs）是一組多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，國際細(xì)胞治療協(xié)會間充質(zhì)和組織干細(xì)胞分會對MSC的定義包括：標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下貼壁生長；高表達(dá)CD105、CD73和CD90，不表達(dá)CD45、CD34、CD14 或 CD11b、CD79α 或 CD19 和HLA-DR；體外標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)，能在不同分化條件下分化成骨、脂肪和軟骨等組織細(xì)胞[1]。MSCs來源廣泛，可從骨髓、血液、脂肪組織和臍帶等多種組織中分離獲得，其中從脂肪組織中分離獲得的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（adipose-derived mesenchymal stem cells,ADSCs）具有多向分化潛能、免疫調(diào)控能力和自主更新能力，其生物學(xué)特性與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相似[2-3]。

1 ADSCs的生物學(xué)特性

ADSCs具有脂肪組織來源廣泛易獲取、取材過程創(chuàng)傷小、含量豐富且提取率高、不受倫理限制等諸多優(yōu)勢，使其成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中重要的種子細(xì)胞[2]。脂肪組織中多能干細(xì)胞的含量豐富，與骨髓分離相比，脂肪組織分離可獲得更多的干細(xì)胞[1]。每克脂肪組織可以分離獲得約 5×103～2×105個 ADSCs，不同患者的脂肪組織獲得的ADSCs的數(shù)目也不盡相同[1]。ADSCs的免疫表型與其他組織來源的MSCs相似，也表達(dá)MSCs特異性表面抗原如 CD90、CD105、CD73，而不表達(dá)造血干細(xì)胞表面抗原如CD45、CD34和人類白細(xì)胞DR 抗原（HLA-DR）[2]。 ADSCs來源于中胚層，擁有多向分化能力，因而能在一定條件下分化成骨、脂肪、軟骨、心肌、肌及其他中胚層等組織細(xì)胞[4]。ADSCs的增殖、分化能力不隨供者年齡的增長而出現(xiàn)明顯下降趨勢，并且多次傳代后仍具有穩(wěn)定的增殖能力，其增殖能力比BMSCs更強(qiáng)[5]。不同組織的脂肪提取培養(yǎng)的MSCs的分化潛能有所不同，分化機(jī)制亦不相同[6]。此外，ADSCs分泌的吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）活性水平明顯高于BMSCs，也因此具有更強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)能力[7]。

2 ADSCs對T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用

T細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的主要組分，主要來源于骨髓中的多能干細(xì)胞，這些干細(xì)胞遷移到胸腺內(nèi)，再由胸腺激素誘導(dǎo)，隨后分化、成熟，最后成為有免疫活性的T細(xì)胞。

ADSCs因不表達(dá)或極低表達(dá)關(guān)鍵的免疫相關(guān)分子如DR白細(xì)胞抗原而具有很強(qiáng)的免疫調(diào)控作用。主要組織相容性復(fù)合物 （major histocompatibility complex,MHC）-II類分子主要存在于外源性抗原中，是介導(dǎo)同種異體免疫排斥反應(yīng)的主要分子之一。ADSCs表面不表達(dá)MHC-II類分子，因而具有較低的免疫原性，也因此具有免疫耐受的特點(diǎn)。ADSCs的低免疫原性與其直接抑制T細(xì)胞及其分泌細(xì)胞因子形成的免疫抑制微環(huán)境有關(guān)[7-8]。

2.1 ADSCs對活化T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用

炎癥條件下，ADSCs抑制活化T細(xì)胞的增殖過程即為ADSCs對活化T細(xì)胞的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)。共培養(yǎng)ADSCs與T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)隨著二者共培養(yǎng)比例的增加，ADSCs對活化T細(xì)胞增殖的抑制率也顯著升高，并呈劑量依賴關(guān)系。此外，王平等在干擾素（IFN）-γ增強(qiáng)ADSCs對淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用的研究中發(fā)現(xiàn)，與未刺激組相比，IFN-γ預(yù)刺激ADSCs可顯著增強(qiáng)其對T細(xì)胞的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)，也呈劑量依賴關(guān)系。該研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ刺激后的ADSCs內(nèi)IDO mRNA的表達(dá)水平也顯著升高[9]。

IDO是一種含亞鐵血紅素的單體酶，也是體內(nèi)色氨酸代謝產(chǎn)生犬尿氨酸途徑的關(guān)鍵限速酶。目前認(rèn)為，ADSCs分泌IDO參與免疫調(diào)節(jié)過程的分子機(jī)制是IDO能通過色氨酸耗竭或者下游色氨酸代謝產(chǎn)物介導(dǎo)對T細(xì)胞增殖的直接抑制作用[7]。IDO增加能使活化T細(xì)胞的增殖能力受到明顯抑制，采用IDO阻斷劑1-MT可降低其對活化T細(xì)胞增殖的抑制能力，表明IDO在ADSCs介導(dǎo)的對活化T細(xì)胞的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)過程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ預(yù)刺激組中CD4+CD25+Treg的比例較未刺激組高，表明ADSCs能夠誘導(dǎo)活化T細(xì)胞，并使其向CD4+CD25+Treg亞群轉(zhuǎn)化，而IFN-γ預(yù)處理能夠增強(qiáng)ADSCs的這種能力[10]。

2.2 ADSCs對輔助性T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用

CD4+T細(xì)胞也參與機(jī)體的免疫應(yīng)答過程，并且其能參與輔助機(jī)體B細(xì)胞分泌抗體、維持機(jī)體免疫耐受過程，還能調(diào)節(jié)機(jī)體抵抗病原體等。輔助性T細(xì)胞如Th1、Th2及Th17等亞群是由初始CD4+T細(xì)胞活化之后分化而來。已有研究表明，ADSCs具有調(diào)節(jié)Th1[3,11]、Th2[11]及 Th17[12]輔助性 T 細(xì)胞的作用。

2.2.1 對Th1細(xì)胞的作用 初始CD4+T細(xì)胞經(jīng)IL-12刺激后可分化成Th1細(xì)胞，該類細(xì)胞是較早被發(fā)現(xiàn)的CD4+T細(xì)胞中的其中一個亞群。Th1細(xì)胞能幫助機(jī)體防御病毒、細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌及真菌感染，其主要分泌 IFN-γ、IL-2、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子可通過激活巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對細(xì)胞內(nèi)病原體的殺傷能力，引起遲發(fā)型超敏反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷[13-14]。ADSCs能夠抑制Th1細(xì)胞增殖，也能抑制其相關(guān)細(xì)胞因子分泌，并且在該過程中，ADSCs可以對其進(jìn)行直接抑制，也能對其進(jìn)行間接抑制。就直接抑制而言，ADSCs可通過分泌IDO，抑制與Th1細(xì)胞極化密切相關(guān)的因子，如特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1和4等的表達(dá)，最終使初始CD4+T細(xì)胞分化成Th1細(xì)胞亞群的這一過程受到抑制。就間接抑制而言，研究表明，ADSCs能夠通過促進(jìn)樹突狀細(xì)胞免疫耐受、誘導(dǎo)CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞產(chǎn)生等過程，達(dá)到抑制Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答的目的[13,15,16]。

2.2.2 對Th2細(xì)胞的作用 Th2細(xì)胞是較早被發(fā)現(xiàn)的CD4+T細(xì)胞中的另一個亞群，IL-4能夠驅(qū)使并誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化成該細(xì)胞亞群。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5和IL-13等細(xì)胞因子，其主要目的是清除細(xì)胞外病原體。Th2細(xì)胞能通過誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生和分泌特異性抗體，同時使嗜酸性粒細(xì)胞聚集到炎癥區(qū)域，并協(xié)助激活B細(xì)胞參與體液免疫的調(diào)節(jié)過程。Th2細(xì)胞在介導(dǎo)某些疾病的炎癥反應(yīng)過程中，可通過募集大量的嗜酸性粒細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，進(jìn)而產(chǎn)生疾病[16-17]。對小鼠過敏性鼻炎的研究發(fā)現(xiàn)，就對變應(yīng)原的免疫應(yīng)答方面，ADSCs可以把Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門h1細(xì)胞，從而使小鼠過敏性鼻炎的臨床癥狀得到有效改善[18]。

然而，在以Th1和Th17細(xì)胞為主要炎性因子的疾病，如多發(fā)性硬化及慢性血小板減少等疾病過程中，ADSCs能抑制Th1、Th17而增強(qiáng)Th2等細(xì)胞亞群的免疫應(yīng)答，從而使前兩者主導(dǎo)炎癥反應(yīng)更改為由Th2細(xì)胞亞群主導(dǎo)，以達(dá)治療目的。但ADSCs的作用機(jī)制尚缺少更加有力的證據(jù)，目前的研究認(rèn)為存在直接接觸和旁分泌作用[19-20]。

2.2.3 對Th17細(xì)胞的作用 Th17細(xì)胞是一類新型的CD4+T細(xì)胞亞群，其分化機(jī)制和功能特征與Th1及Th2細(xì)胞不一樣。Th17細(xì)胞能夠分泌一些細(xì)胞因子，主要有 IL-6、IL-17A、IL-17F、IL-21 等。 IL-6 與轉(zhuǎn)化生長因子 （TGF）-β 或聯(lián)合IL-1、IL-21和IL-23等，共同誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞，使其進(jìn)一步分化為Th17細(xì)胞，以促進(jìn)機(jī)體對胞外病原體的免疫應(yīng)答。Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子維甲酸相關(guān)孤兒受體（ROR）γt和RORα是調(diào)控Th17細(xì)胞亞群分化過程中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[21]，其中RORα主要起協(xié)同RORγt的作用，在誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β等、基質(zhì)金屬蛋白酶、CXC趨化因子的表達(dá)中起重要作用。此外，Th17細(xì)胞亞群的這兩種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子對中性粒細(xì)胞的增殖、成熟和趨化等過程很重要[22-23]。已有研究結(jié)果表明，ADSCs可以抑制Th17細(xì)胞亞群的免疫應(yīng)答，這其中涉及了不同的機(jī)制[24-25]。大量研究認(rèn)為，ADSCs誘導(dǎo)免疫耐受是通過對CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞的擴(kuò)增實(shí)現(xiàn)的，已達(dá)到間接抑制Th17細(xì)胞免疫應(yīng)答的目的。但一些研究表明，ADSCs在抑制初始CD4+T細(xì)胞分化成Th17細(xì)胞的過程中，可以通過直接作用于一些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路達(dá)到抑制目的，并且這些通路與IL-23受體相關(guān)[20-22]。此外，也有一些研究表明，在體外條件下，ADSCs可被IL-1β激活，導(dǎo)致Th1的表達(dá)受到抑制，從而使Th17細(xì)胞亞群數(shù)量增多。由此可見，ADSCs的周圍環(huán)境可影響其免疫調(diào)節(jié)作用[26]。另外，也有研究表明，ADSCs能抑制Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)和Th17細(xì)胞亞群功能，并誘導(dǎo)Treg細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)等機(jī)制，但該機(jī)制是否存在，尚待研究[27]。

2.3 對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 （Regulatory T cell,Treg）細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞的一個亞群，總量約占T細(xì)胞的5%。TGF-β可以刺激初始CD4+T細(xì)胞，并誘導(dǎo)其生成Treg細(xì)胞。Treg細(xì)胞在機(jī)體中起負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用，對輔助性T細(xì)胞的亞群起抑制作用。Treg細(xì)胞也能抑制其他的免疫反應(yīng)，以及炎癥反應(yīng)的激活等過程[28]。有研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分泌免疫抑制因子TGF-β，也能使CD4+CD25+T細(xì)胞表達(dá)增加，更能抑制IFN-γ和IL-4等促炎因子的分泌[29]。ADSCs可促進(jìn)Treg細(xì)胞的擴(kuò)增和活化，從而發(fā)揮負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用。ADSCs的這一作用已在移植物抗宿主病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種疾病模型中得以證實(shí)[30]。目前的研究認(rèn)為，在調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞擴(kuò)增過程中，ADSCs分泌的可溶性細(xì)胞因子如IDO、白血病抑制因子（LIF）等也起一定作用[31]。此外，體內(nèi)炎癥反應(yīng)過程中，Treg細(xì)胞可以被ADSCs誘導(dǎo)產(chǎn)生，并且產(chǎn)生的Treg細(xì)胞能促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分化成促炎表型。以上表明，在炎癥條件下，Treg細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化成Th17細(xì)胞亞群[21,32]。然而，目前尚無文獻(xiàn)報道，仍需進(jìn)一步的研究。

3 ADSCs的應(yīng)用

ADSCs已被廣泛地用于動物模型、軟組織修復(fù)、同種異體移植及其他臨床研究中[33-34]。肖二彬等人[35]在小鼠變應(yīng)性鼻炎的研究中發(fā)現(xiàn)，高劑量ADSCs組與卵清蛋白/卵清蛋白組比，血清和脾臟IL-4、IL-6表達(dá)顯著降低，而IL-10與IFN-γ表達(dá)明顯升高；低劑量ADSCs組與卵清蛋白/卵清蛋白組比，血清和脾臟IL-6表達(dá)顯著降低，IL-10表達(dá)明顯升高，而IL-4與IFN-γ表達(dá)無顯著性變化。經(jīng)ADSCs移植治療后，發(fā)現(xiàn)小鼠血清中IL-4與IL-6水平降低，IFN-γ水平升高，表明ADSCs可通過調(diào)節(jié)Th1/Th2的免疫失衡及Treg細(xì)胞缺陷使小鼠變應(yīng)性鼻炎的T細(xì)胞免疫狀態(tài)得到改善。該研究也發(fā)現(xiàn)，高、低劑量ADSCs均能使IL-10表達(dá)升高，但高低劑量之間存在差異，表明IL-10調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的免疫缺陷具有劑量依賴性[36]。

王椋等人[37]在體外共培養(yǎng)ADSCs與再生障礙性貧血患者T淋巴細(xì)胞7 d發(fā)現(xiàn)，與再生障礙性貧血T淋巴細(xì)胞組相比，Th1 類細(xì)胞因子（IFN-γ、IL-2）及其特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet表達(dá)降低，Th2類細(xì)胞因子（IL-4、IL-10）及其特異性轉(zhuǎn)錄因子GATA-3表達(dá)升高，提示人類ADSCs在體外可能通過調(diào)節(jié)T-bet和GATA-3[21]的表達(dá)抑制輔助性T細(xì)胞分化成Th1細(xì)胞，進(jìn)而對再生障礙性貧血患者T淋巴細(xì)胞進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。

此外，ADSCs也能治療腫瘤相關(guān)疾病，如孔志華等人[38]發(fā)現(xiàn)ADSCs可以影響輻射誘發(fā)的小鼠胸腺瘤的免疫功能。由于機(jī)體各功能細(xì)胞對放射線的敏感不同，造成功能細(xì)胞亞群在輻射后重新分布，從而導(dǎo)致輻射后機(jī)體免疫抑制的發(fā)生。研究表明，CD8+T細(xì)胞的放射敏感性較CD4+T細(xì)胞高，但由于CD8+T細(xì)胞增殖較快，因而CD4+T細(xì)胞在輻射后明顯降低，而CD8+T細(xì)胞的升高，造成免疫功能紊亂。該研究發(fā)現(xiàn)，注射ADSCs的照射組小鼠的胸腺淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率和胸腺指數(shù)與單純照射組相比顯著升高，且CD4+T細(xì)胞的含量也明顯增加，而CD8+T細(xì)胞則明顯降低，CD4+/CD8+T細(xì)胞比值顯著升高。CD4+/CD8+比值降低與病變程度密切相關(guān)，通常提示機(jī)體識別和殺傷突變細(xì)胞的能力較之前下降，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[39]。以上表明，ADSCs可能通過調(diào)節(jié)小鼠胸腺內(nèi)細(xì)胞含量的變化，保護(hù)小鼠胸腺細(xì)胞的免疫功能。

4 ADSCs面臨的挑戰(zhàn)與展望

干細(xì)胞應(yīng)用到臨床治療過程需要同時滿足：取材簡單、培養(yǎng)方便，并能在體外進(jìn)行大量增殖；不受倫理限制；臨床安全性高，同時具備較低的致瘤風(fēng)險；大樣本、多中心，并且經(jīng)臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)證實(shí)其療效真實(shí)可靠。盡管關(guān)于ADSCs的研究已經(jīng)從基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)向臨床研究，但目前為止，ADSCs遠(yuǎn)不能達(dá)到規(guī)模化用于臨床治療疾病。盡管ADSCs具有取材方便、不受倫理限制、體外能夠穩(wěn)定增殖分化等優(yōu)點(diǎn)，但其仍不同于普通的臨床藥物。此外，不同的研究單位的制備方法及質(zhì)量控制方面也有所不同。因此，建立ADSCs標(biāo)準(zhǔn)化的培養(yǎng)體系、質(zhì)量控制體系及特異性分子標(biāo)記物勢在必行。與此同時，ADSCs移植的最佳劑量、移植途徑及給藥時間等方面也需要嚴(yán)格的控制和規(guī)范，以達(dá)到高效安全的應(yīng)用到臨床治療中。

ADSCs由于具有多向分化潛能、來源廣泛、取材過程痛苦小并能在體外穩(wěn)定增殖等特點(diǎn)使其在骨骼肌肉系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、移植物抗宿主病等[3]多種疾病的治療方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。盡管ADSCs在基礎(chǔ)研究方面已經(jīng)進(jìn)行了大量的動物實(shí)驗(yàn)，但距其真正運(yùn)用到臨床治療疾病仍有很大一段距離，還需要大量更為深入的研究進(jìn)行支持。

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