多不飽和脂肪酸治療心房顫動的進展

周朗

作者單位： 315040寧波，浙江省軍區寧波第二離職干部休養所

心房顫動（房顫）已成為臨床工作中最常見的心律失常，往往伴隨著心血管事件風險及病死率的明顯增加，目前房顫已經成為威脅健康的主要問題之一。盡管控制心室率是房顫治療的重要策略之一，但是節律控制仍是房顫治療的主要方法，特別是對于陣發性房顫及持續性房顫患者。近來研究發現不飽和脂肪酸（PUFA）有治療房顫的作用，由于其良好的安全性，是目前房顫治療的主要藥物之一。

1 PUFA治療房顫的研究現狀

1.1 PUFA預防房顫發生 Macchia等[1]對3 242例因急性心肌梗死住院患者的隨訪發現，PUFA治療能明顯降低心肌梗死后1年內房顫的發生率及全因死亡率。Calò等[2]發現，PUFA治療組術后房顫的發生率明顯低于對照組，認為圍手術期PUFA治療能預防冠狀動脈旁路移植術（CABG）后房顫的發生。然而，FISH研究260例擬行CABG術的患者，隨訪發現PUFA不能降低CABG術后房顫的發生率[3]。OPERA試驗納入28個中心的1 516例擬行心臟手術患者，隨訪發現PUFA治療不能降低心臟病術后房顫的發生率[4]。

1.2 PUFA預防房顫復發 Nodari等[5]對199例擬行房顫電復律的持續性房顫患者予以4周的PUFA或安慰劑治療后予以行電復律，在1年的隨訪過程中發現PUFA治療組房顫的復發率明顯低于安慰劑組。Kumar等[6]對178例擬行電復律治療的持續性房顫患者予以平均56d的PUFA治療后予以電復律治療，經過1年的隨訪發現PUFA治療能明顯降低電復律治療后房顫的復發。然而，Bianconi等[7]把204例擬行電復律治療的持續性房顫患者隨機分為兩組，復律前1周分別予以PUFA及安慰劑治療，經過6個月的隨訪發現兩組間房顫復發率差異無統計學意義。Macchia等[8]對586例陣發性房顫及持續性房顫而處于竇律的患者分別予以PUFA及安慰劑治療，經過12個月隨訪發現兩組房顫復發率差異無統計學意義。

2 PUFA治療房顫的可能機制

在炎癥因子及活性氧等作用下，心房發生電生理重構和解剖重構是房顫發生和維持的核心環節。研究發現，PUFA可能通過抑制全身及心房局部組織內炎癥反應及氧化應激水平，減緩心房內電生理重構及解剖重構的發生，進而預防房顫的發生及復發。

2.1 抑制炎癥反應 PUFA可通過作用于類花生四烯酸代謝發揮抗炎效應。類花生四烯酸是體內重要的炎癥因子，可通過環加氧酶和脂氧合酶途徑生成具有強生物活性的類花生四烯酸產物。而EPA可與花生四烯酸競爭環加氧酶和脂氧合酶，產生具有弱生物活性的類花生四烯酸產物；DHA則可通過抑制膜上花生四烯酸釋放而影響類花生四烯酸的代謝。此外，臨床研究發現PUFA可降低體內C反應蛋白、腫瘤壞死因子及白介素等炎癥因子水平[9]。動物實驗發現，予以心臟術后動物魚油治療后其心房內炎癥細胞浸潤范圍較對照組明顯降低，誘導型一氧化氮合酶及內皮素水平明顯降低，心房不應期延長[10]。因此，PUFA可通過抑制體內炎癥反應來改善心房重構，進而預防房顫的發生及復發。

2.2 抗氧化應激 氧化應激及過多活性氧的產生是心房重構及房顫發生的機制之一，而PUFA則能降低患者體內的氧化應激水平及活性氧的產生。PUFA可通過促進抗氧化分子基因的表達及增強其活性來降低體內活性氧水平；同時還可通過降低NADPH氧化酶活性及增加超氧化物歧化酶活性來改善體內的氧化應激狀態[11]。 因此，PUFA可通過降低患者體內的氧化應激水平來預防心房重構及房顫的發生。

2.3 抑制心房電重構的發生 Ito、INa及 IKur是參與心肌細胞復極的重要離子通道。Li等[12]發現，EPA和DHA能抑制Ito、INa及IKur；而 Ito和 IKur通道被抑制后可延長心房細胞不應期，從而降低房顫發生的易感性。Kurma等[13]對擬行肺靜脈隔離術的陣發性房顫患者進行PUFA治療，發現PUFA治療組患者發生肺靜脈有效不應期延長、有效不應期離散度減小、左房不應期延長及肺靜脈誘發房顫的易感性降低等電生理改變。因此，PUFA能改變心房細胞膜上離子通道電流水平來延長心房不應期，從而預防各種原因誘導的心房電生理重構及房顫的發生及維持。

2.4 改善心房解剖重構 動物研究發現，FUPA治療能抑制心房組織內纖維化、心肌肥大及炎性指標的表達，進而逆轉機械刺激誘導的心房重構[14]。Sarrazin等[15]發現，PUFA能降低心房組織內連接蛋白40及43的表達，從而降低房顫的易感性。另外一項動物實驗發現，PUFA能抑制心房內基質金屬蛋白酶-9的激活、I型及III型膠原mRNA的表達[16]。因此，PUFA可通過改善心房纖維化、防止左房擴大及改變心肌細胞之間的連接來預防左房發生解剖重構，進而預防房顫的發生和維持。此外，PUFA還可以通過減少肺靜脈期前收縮的發生來減少房顫的觸發，進而抑制房顫的發生。

然而，關于PUFA用于房顫的治療仍然存在諸多問題。如臨床試驗樣本量小，入組患者基礎狀態及伴隨疾病的差異都可能影響PUFA治療房顫的療效。PUFA的治療劑量、治療時間及PUFA內EPA與DHA的比值仍可能影響PUFA治療房顫療效。此外，房顫發作及復發的診斷標準各不相同，也可能影響PUFA治療房顫療效的判斷。