中醫(yī)藥在人體腸道菌群和免疫系統(tǒng)中作用

楊柳玥，李如輝

作者單位： 310053杭州，浙江中醫(yī)藥大學

人體腸道為微生物的繁衍生長和代謝提供了良好的基礎，人體腸道中有1 000多種微生物，總量1.0～1.5 kg，數量巨大的微生物是人體總細胞數的數10倍。作為一個受到忽視的“器官”，這些微生物在生長、代謝、抵抗病原體及調節(jié)免疫等方面其實都有著重要作用。尤其在人體免疫系統(tǒng)發(fā)育方面，腸道菌群更是起到關鍵作用。近幾年來，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在人體腸道菌群和免疫系統(tǒng)中的作用越來越受到重視，本文就腸道菌群和免疫及中醫(yī)藥作用的研究現狀進行綜述。

1 腸道菌群

腸道菌群與其宿主共同維持人體腸道內部的生態(tài)平衡，呈現相互依賴、制約的和諧狀態(tài)。Arumugam等[1]發(fā)現腸道微生物和種族、年齡及性別等客觀因素無關，并將腸道細菌分成了益生菌、有害菌、中性菌三類；除此之外，腸道菌群還可以按自然屬性、與宿主的關系及對氧氣的需求來分類[2]。此外，腸道的蠕動也影響微生物的繁殖，Bush等[3]研究表明切除空腸與回腸神經可導致空腸、回腸區(qū)域菌群過度生長。

2 腸道菌群和腸內免疫

有相關研究表明，大多數產生抗體的細胞位于腸道淋巴組織內的淋巴結、派氏結中。當腸道為無菌狀態(tài)時，淋巴細胞減少；而重新建立菌群后，腸道內固有層淋巴細胞數量恢復正常[4]，說明腸道菌群對于哺乳動物腸道淋巴結組織的發(fā)育、維持起了至關重要的作用。同時菌群也參與了固有免疫，形成了腸道內第一道免疫屏障。越來越多研究表明，腸道菌群在天然免疫中大有作用[5]。腸道黏膜層可以分泌大量免疫因子，其分泌的 -防御素抑菌作用廣泛，可以有效控制腸道菌群的繁殖并影響其構成。此外，在小鼠試驗中發(fā)現上皮細胞的NOD1先天受體可識別革蘭氏陰性菌的肽聚糖，進而保護宿主不受病原體侵害[6]。腸道菌群對腸內免疫還有調節(jié)作用，腸道菌群消化膳食纖維后所產生的副產品如丁酸可以通過誘導調節(jié)T細胞的產生來增強機體免疫力[7]。

3 腸道菌群與腸外免疫

目前研究表明腸道菌群參與調控非特異性免疫反應。在對健康嬰幼兒的觀察中發(fā)現，腸道內雙歧桿菌定植時間越早，外周血中檢測出IgA的時間也就越早，并且外周血IgA定向細胞的數量會伴隨著雙歧桿菌的增加而增加[8]。另有研究發(fā)現，嬰兒早期糞便樣品中雙歧桿菌的數量與黏液sIgA分泌濃度有關，提示雙歧桿菌能促進黏膜IgA系統(tǒng)成熟[9]。腸道菌群也被證實參與調控人體特異性免疫反應。

腸道菌群可影響B(tài)細胞的成熟與分化，如雙歧桿菌能通過刺激免疫細胞分泌白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）來促進B淋巴細胞的分化成熟，增強NK細胞的殺傷功能及促進T淋巴細胞的產生。腸道菌群還可通過直接或者間接影響T細胞發(fā)揮其作用，大量腸道細胞通過合成多聚糖來促進T細胞分泌具有抗炎作用的白細胞介素-10（IL-10）[10]。此外在給無菌狀態(tài)下飼養(yǎng)的小鼠的 Treg細胞中接種健康人的腸道物質后，發(fā)現了屬于可以形成芽孢而且厭氧生長的17種能增加調節(jié)性T細胞的細菌[11]。比如其中的分節(jié)絲狀菌就可介導固有層Th1，Th2，Th17以及調節(jié)性T細胞的相互作用從而產生強烈的免疫反應[12]。在大腸內腸道菌群通過調控依賴IL-17家族中的IL-25的產生以及抑制固有層巨噬細胞分泌 IL-23從而下調IL-17，起到調控Th17細胞發(fā)育的作用[13]。腸道菌群可以影響調節(jié)T細胞，對免疫系統(tǒng)產生影響，而T細胞也對腸道以及全身免疫系統(tǒng)的平衡發(fā)揮著重要調節(jié)作用。有實驗證明若小鼠缺少特異性調控T細胞的細胞因子如 IL-10或轉化生長因子（TGF），則當腸道接觸到致病性細菌時很容易發(fā)展為自發(fā)性結腸炎[14]。腸道菌群可影響免疫系統(tǒng)中的DC細胞，起到調節(jié)免疫反應的作用并參與分化的T細胞對感染快速應答的過程。雙歧桿菌可在體外促進 DC細胞介導的 Th1反應，最終使得分泌伽馬干擾物的T細胞增多，而分泌IL-4的T細胞減少[15]。

4 中醫(yī)藥對腸道菌群的影響

對腸道菌群平衡的研究又稱為腸道微生態(tài)學，是人體微生態(tài)系統(tǒng)最重要的組成部分，中醫(yī)藥對腸道菌群的作用日益受到關注。中醫(yī)藥學源遠流長，有數千年的歷史，具有博大精深的內容和獨特的理論體系，包括“陰陽學說”、“正邪理論”、“臟象學說”及“脾胃學說”等，平衡的理念大量貫穿于中醫(yī)理論中，這些理論與腸道菌群平衡的聯系已經在一些研究中得到充分探討[16]。

此外，中藥大部分為口服藥，進入腸道后將不可避免的與腸道內微生物接觸，一方面對腸道菌群產生直接影響，另一方面腸道菌群也通過影響口服中藥在體內的吸收、代謝、轉化等過程從而影響療效。目前已經有許多研究證明了單味中藥如黃連、枇杷葉、白礬、牛蒡等[17]，或方劑中藥四君子湯、參苓白術散、理中湯、健脾滲濕湯等[18]，均對腸道菌群有著不同程度的調節(jié)作用，大部分表現為增加益生菌如雙歧桿菌、乳桿菌等數量，也可降低大腸桿菌、腸球菌等數量，還可調節(jié)B/E比例等。研究發(fā)現進入腸道的中藥成分在腸道菌群的作用下會產生生物轉化（水解、去羥基化、去甲氧基、去甲基、羥基化、脫羰基和還原），可能有助于中藥成分的吸收、代謝甚至產生新的藥理活性[19]。

5 展望

自2013年旨在改造腸道菌群的“糞便移植術”用于難治性腹瀉的報道在美國《Science》雜志上發(fā)表以來[20]，腸道菌群與人體健康的關系引起了全世界科學家的密切關注。在我國傳統(tǒng)醫(yī)學中，《本草綱目》等記載的黃龍湯、人中黃、還元水或糞清等中藥，其制備時均用到了健康人的糞便，可用于清熱解毒等，這可能與“糞便移植術”有著相似的作用機制。

為揭示傳統(tǒng)中藥在腸道菌群方面的作用機理，以及進一步開發(fā)新型中藥或傳統(tǒng)中藥新用法（如納米化等技術），通過調節(jié)腸道菌群達到治療或預防疾病的目的，需要引入更多現代醫(yī)學的研究方法。此外，我們還需建立更多新的動物模型進行考察和驗證。