抑郁癥合并失眠：現(xiàn)象學(xué)、機制和治療

史堯勝

失眠和抑郁癥關(guān)系的描述可以追溯到現(xiàn)代精神病學(xué)的創(chuàng)始人克雷丕林；但在過去的十多年里，其概念已經(jīng)發(fā)生了根本性的變化，失眠作為抑郁癥癥狀的傳統(tǒng)概念受到質(zhì)疑。基于臨床觀察顯示，一方面失眠經(jīng)常在抑郁癥首次發(fā)作之前出現(xiàn)；另一方面，即使經(jīng)過充分的抗抑郁治療，許多抑郁癥患者的失眠癥狀可能會持續(xù)到抑郁緩解之后。此外，失眠增加抑郁癥復(fù)燃和復(fù)發(fā)的風(fēng)險，且與抗抑郁劑治療失敗、較差的生活質(zhì)量、自殺風(fēng)險增加等有關(guān)。失眠對抑郁癥的臨床影響是顯著的，然而，兩者之間的關(guān)系至今尚不清楚。筆者復(fù)習(xí)了近年來的有關(guān)文獻(xiàn)，就失眠與抑郁癥的關(guān)系、兩者共存的機制和治療綜述如下。

1 抑郁癥合并失眠的現(xiàn)象學(xué)

1.1 抑郁癥是失眠的可能病因 睡眠改變是抑郁癥患者最常見的臨床主訴和最一致的生物學(xué)改變。這些改變包括快速眼動睡眠（REM）潛伏期縮短、首個REM期時程延長、REM密度增加及慢波睡眠衰減。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者伴隨睡眠連續(xù)性紊亂的比例達(dá)到90%。抑郁癥序貫治療（STAR*D）研究發(fā)現(xiàn)，失眠癥狀在抑郁癥中的發(fā)生率達(dá)84.7%，其中最常見的失眠類型是夜間中段失眠（13.5%）。失眠可能是抑郁癥發(fā)病或復(fù)發(fā)的前驅(qū)癥狀。

1.2 失眠是抑郁癥發(fā)病、復(fù)燃及復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素上世紀(jì)九十年代末，美國國立精神衛(wèi)生研究所（NIMH）流行病學(xué)監(jiān)測區(qū)對7 954名成人在1年內(nèi)進行了兩次調(diào)查，發(fā)現(xiàn)第1次訪談時有失眠的人群中，14%在1年后患上了抑郁癥。這項研究首次強調(diào)了睡眠障礙與抑郁癥的緊密聯(lián)系。一項前瞻性研究追蹤了1000名男醫(yī)學(xué)生，這些學(xué)生在20世紀(jì)50年代和60年代醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)期間曾有失眠主訴，在90年代隨訪時他們患抑郁癥的風(fēng)險增加了2倍。Yokoyama等評估了不同失眠類型對隨后抑郁癥的影響，發(fā)現(xiàn)老年人（＞65歲）的入睡困難可預(yù)測3年后的抑郁癥，而早醒和睡眠維持困難則無預(yù)測作用。Baglioni等對1980年1月至2010年2月間發(fā)表的21項研究進行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)失眠患者患抑郁癥的風(fēng)險是沒有睡眠障礙者的2倍（OR=2.1）。同時，對不同年齡組的分析顯示，在兒童青少年、工作年齡人群和老年人中，失眠對預(yù)測隨后抑郁的影響是相似的。

持續(xù)性失眠是臨床緩解或部分緩解患者最常見的殘留癥狀之一，殘留失眠導(dǎo)致隨后抑郁復(fù)燃和復(fù)發(fā)的風(fēng)險更大。Dombrovski等發(fā)現(xiàn)包括失眠在內(nèi)的主觀睡眠問題是早期復(fù)發(fā)的預(yù)測因素。自我報告的睡眠障礙不僅可以在縱向病程中預(yù)測抑郁發(fā)作或復(fù)發(fā)，也代表了抑郁癥的脆弱性。因此，對睡眠狀態(tài)的定期檢測可能會允許在完全臨床綜合征發(fā)生之前進行干預(yù)，這種干預(yù)可能會延遲或阻止抑郁的發(fā)作，或降低抑郁發(fā)作強度。

1.3 失眠加重抑郁癥的病情和自殺風(fēng)險 主觀報告的睡眠紊亂嚴(yán)重程度與總體抑郁嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量較差有關(guān)。睡眠不良的負(fù)面結(jié)果可能對抑郁癥患者造成負(fù)面影響。換句話說，有失眠的抑郁癥患者可能病情更嚴(yán)重，這不僅是因為失眠癥本身造成的，還可能是由于失眠加劇了抑郁癥的其他癥狀。McCall等總結(jié)了15項年輕成人或老年人睡眠障礙與自殺觀念、自殺企圖或自殺死亡關(guān)系的研究（其中有8項研究涉及抑郁癥人群），結(jié)果發(fā)現(xiàn)失眠是與自殺意念或企圖相關(guān)的最常見的睡眠障礙。Bjorngaard等的1項為期20年的前瞻性研究評估了睡眠問題與自殺風(fēng)險的關(guān)系，研究包括7 500名挪威人（基線平均年齡49.6歲，SD=17.6，51%為女性），結(jié)果顯示常常有睡眠困難主訴可能是隨后自殺風(fēng)險的重要標(biāo)記，尤其是共病焦慮、抑郁和當(dāng)前飲酒。

2 失眠與抑郁癥共同的生物學(xué)機制

有人推測，睡眠變化可能與抑郁發(fā)作的發(fā)病機制高度相關(guān)。現(xiàn)有假設(shè)包括生活不良事件的作用、壓力調(diào)節(jié)和炎癥機制、神經(jīng)遞質(zhì)改變[尤其是5-羥色胺（5-HT）]、神經(jīng)可塑性減弱等。

2.1 5-HT神經(jīng)遞質(zhì)功能異常 5-HT能系統(tǒng)對睡眠-覺醒周期具有雙重作用，既可促進覺醒發(fā)生，又是產(chǎn)生NREM睡眠的必備條件。動物研究中，中縫核5-HT能神經(jīng)元受損或5-HT合成不足時，腦內(nèi)5-HT水平下降可引發(fā)不同程度的失眠，而補充5-羥色氨酸則可恢復(fù)睡眠。中縫核頭部5-HT能神經(jīng)元與NREM的產(chǎn)生和維持有關(guān)，而中縫核尾部的5-HT能神經(jīng)元則可觸發(fā) REM。覺醒期5-HT能神經(jīng)元興奮性較高，睡眠期則較低；5-HT能對睡眠-覺醒周期的作用與晝夜時差相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)：5-HT轉(zhuǎn)運體功能低下參與了抑郁相關(guān)睡眠紊亂的介導(dǎo)，中樞5-HT轉(zhuǎn)運體功能異常（短臂5-HT轉(zhuǎn)運體）是睡眠潛伏期紊亂的獨立風(fēng)險因素；抑郁和失眠之間可能存在共享的基因易感性，但仍有待進一步探討。

2.2 谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)功能異常 谷氨酸信號在睡眠中也起著重要作用，尤其是NREM睡眠期的丘腦皮層慢波振蕩。谷氨酸缺乏也與抑郁有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸通過腦源性神經(jīng)生長因子介導(dǎo)，有一種神經(jīng)保護作用，低水平的谷氨酸可導(dǎo)致負(fù)責(zé)情緒的大腦區(qū)域的細(xì)胞死亡。一些抗抑郁劑，尤其是SSRIs，如氟西汀對-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPA）亞型有陽性變構(gòu)作用。

2.3 應(yīng)激與HPA軸活化 應(yīng)激干擾腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的基因調(diào)控，海馬內(nèi)BDNF水平下降，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元可塑性異常和神經(jīng)增殖降低，海馬體積縮小，神經(jīng)樹突減少及神經(jīng)元萎縮。應(yīng)激造成的海馬神經(jīng)元損傷導(dǎo)致其對 HPA軸抑制作用降低，使HPA軸興奮性持續(xù)增強，大大增高了抑郁發(fā)生的危險性。HPA軸的活化同時引起機體 NREM睡眠期縮短以及REM睡眠增強。

3 抑郁癥合并失眠的治療

針對抑郁和失眠相互影響，因此通常需聯(lián)合治療。抑郁癥合并失眠的理想治療應(yīng)具有持久的效果，在改善失眠的同時不與抗抑郁劑產(chǎn)生相互作用或加重副反應(yīng)。3種最常見的策略用于抑郁癥合并失眠患者的臨床管理。第1種方法是選擇具有鎮(zhèn)靜和/或改善睡眠連續(xù)性的抗抑郁藥物，如阿米替林、曲唑酮、奈法唑酮、米氮平及多塞平等。第 2種方法是在SSRIs的基礎(chǔ)上合用鎮(zhèn)靜催眠藥，鎮(zhèn)靜催眠藥可改善抑郁癥患者的睡眠，而不妨礙短期抗抑郁反應(yīng)。有研究分別給予545例患者氟西汀聯(lián)合右佐匹克隆和氟西汀聯(lián)合安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)50%接受氟西汀聯(lián)合右佐匹克隆的患者在治療結(jié)束時沒有臨床意義上的失眠，而氟西汀加安慰劑組為33%。第3種方法是失眠認(rèn)知行為療法（CBT-I），其是一種針對失眠癥的非藥理學(xué)干預(yù)，對抑郁背景下的失眠治療很有魅力。Manber等初步研究表明，在抗抑郁劑治療（艾司西酞普蘭）的基礎(chǔ)上聯(lián)合基于癥狀的短程（7次）CBT-I可顯著改善抑郁癥狀和失眠。

睡眠質(zhì)量影響抑郁癥發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時間以及預(yù)后。因此，睡眠相關(guān)癥狀的早期干預(yù)可能是預(yù)防和治療抑郁癥的重要措施。(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)