骨關節疾病相關自身抗體概述

連 勇，劉 欣，崔京京，胡 月，宋文杰，王云麗，展倩麗，張學艷，趙玉倩，唐群勝，郭亞平

骨關節疾病一般呈慢性病程，早期癥狀輕微不受重視，病程長且持續加重，晚期功能障礙久治不愈，嚴重影響患者生活質量，因此，早發現、早防治尤為重要。該病在我國發病率非常高，55歲以上人群發病率達到60%，60歲以上患病率超過了80%[1]。慢性骨關節疾病高發與骨關節的生理結構及功能分不開，首先骨關節及其附屬結構腔隙多血液循環差，一旦損傷易滲出形成積液且不易吸收，極易遷延反復形成慢性器質性病變。其次多為負重器官，頻繁活動不易制動，損傷后不易恢復與休養。第三該類器官多缺乏“免疫保護”，不僅缺乏免疫器官及免疫細胞，同時免疫因子由于血液循環差等因素也非常低。

慢性骨關節疾病中，風濕及類風濕關節炎（RA）占主要部分，這類免疫性疾病以體內出現自身抗體為主要特征，自身抗體是機體免疫功能紊亂，由B淋巴細胞分泌的免疫活性蛋白，大多數自身抗體本身具有損傷性[2]，是多種風濕免疫病的始作俑者，一旦產生將對靶器官逐漸造成損害。近年有多項研究發現，自身抗體在骨關節病癥出現前多年，即存在于患者體內[3-4]。因此，自身抗體對于風濕性疾病的早期診斷價值及預測價值引起了國內外高度關注與重視。為了提高首診科室醫生對自身抗體與風濕免疫病早期特征的關注及認識，以期此類疾病能夠有效診治與控制，筆者就骨關節疾病相關自身抗體譜做一簡要概述。

1 抗環瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）

抗CCP抗體是風濕免疫病相關自身抗體譜中的重要成員，其抗原決定簇瓜氨酸殘基是RA相關蛋白抗體識別表位的必需成分，是以IgG型為主的抗體，對RA診斷具有很好的敏感性和特異性[5]。研究發現，抗-CCP抗體可以出現在疾病發作的幾年甚至幾十年，是RA早期診斷指標[6]，而且是鑒別侵蝕性、非侵蝕性RA的靈敏指標。臨床研究顯示，抗CCP抗體可以作為評價疾病活動度及預示骨質侵蝕的指標[7-8]。

2 抗角蛋白抗體(AKA)

AKA靶抗原角蛋白系硬蛋白之一，是一類具有支撐和保護功能的纖維狀蛋白質，在人類結締組織、尤其是皮膚、骨關節及其附屬結構含量較高。AKA一旦生成，角蛋白的更新及其支撐、彈性等功能受到損傷，患者早期出現晨僵、雷諾現象，繼而出現關節痛等，均與AKA有關。也有研究顯示，此抗體與患者C-反應蛋白、血沉等指標升高有關，與RA疾病嚴重程度和活動性相關[9]。AKA對RA診斷具有特異性，可能在RA發病前數年即存在于患者體內[10]，是RA早期診斷和預后判斷的指標之一。

3 抗核周因子抗體（APF）

APF靶抗原是頰黏膜上皮細胞核周胞漿內一種不溶性蛋白質。APF主要為IgG，也含有IgM及IgA成分。APF與RA有明顯相關性，特異性高，可出現在RA早期，甚至在發病之前[11]。在早期類風濕因子陰性的RA患者中，可有APF呈陽性，且APF也可作為判斷病情發展、演變及預后的輔助診斷指標。APF陽性、類風濕因子陰性的患者往往預后較差，同時APF與RA病情活動性指標也呈正相關[12]。

4 抗核抗體譜

抗核抗體譜是針對有核細胞內各種成分的一組自身抗體，家族成員眾多，臨床應用最早且最為廣泛，下面介紹比較常見且與骨關節疾病關聯密切的幾種。

4.1 抗核抗體（ANA） 一般ANA是指用間接免疫熒光法檢測的總的ANA譜，由于是形態學方法，包含抗原廣泛，除了臨床已經認識的還包含未知的，因此，大多數新的自身抗體均是此種方法發現，臨床習慣稱其為母抗體，基于此，ANA陽性率高于其他任何一項子抗體。由于其靶抗原多樣化，所以，其檢測主要用于風濕免疫病篩查，在多種自身免疫病中其陽性率較高。近年有研究發現，其在臨床癥狀出現前數年即存在于患者血清中[13]，因此，臨床不僅對其診斷價值廣泛認可，近年對其疾病預測價值更加關注。風濕免疫病患者大多有骨關節病癥，研究表明，50.2%的RA患者ANA陽性[4]，以晨僵、雷諾現象等骨關節輕微癥狀起病的更為多見，也更易被忽略，因此，骨科醫生對于ANA重要價值、尤其是疾病預測價值的認識尤為重要，早期篩查ANA意義重大。

4.2 抗Ro-52抗體 其靶抗原是一種分子量為52 kD的小分子核糖核蛋白。隨病情進展，該抗體是大多數風濕免疫病最早出現的子抗體之一，可見于多種免疫性疾病，如干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥等[14]。

4.3 抗-SSA抗體 與抗Ro-52抗體一樣，其靶抗原是一種分子量為60 kD的小分子核糖核蛋白，廣泛存在于肝、腎、淋巴、上皮等組織[15]，在促使RNA翻譯活性分子的過程中起作用，可能參與了轉錄的調控過程。針對此類抗原所產生的抗體是隨病情進展較早出現的子抗體，常常伴隨抗Ro-52抗體同時出現，抗-SSA抗體在系統性紅斑狼瘡（SLE）的陽性率為20%～60%[14]，在原發性干燥綜合征（pSS）的陽性率高達60%～75%[15]，是多種自身免疫性疾病（AID）的早期標志，目前普遍認為其直接參與組織的病理損害。

4.4 抗-SSB抗體 其靶抗原也屬小分子核糖核蛋白，具有高度特異性，一旦出現，對原發性干燥綜合征有診斷價值。研究顯示，其在原發性干燥綜合征陽性率為65%～85%[16]。一般伴隨抗-SSA抗體和/或抗Ro-52抗體陽性較多見，是診斷pSS的標志性抗體，但在其他AID患者血清中也能檢測到此類抗體[17]。SLE與pSS大多數以關節病癥起病，并且晚期關節畸形。

4.5 抗Scl-70抗體 其靶抗原位于核漿與核仁中，主要為DNA拓樸異構酶，該酶參與催化各種遺傳過程中DNA鏈的斷開和再連接。體內出現針對此酶的抗體，其功能勢必受到影響，多種組織的更新障礙，表現在皮膚肌肉等組織出現的首要癥狀即可能是不同程度的硬化。國外文獻報道，抗Scl-70抗體是彌漫性皮膚損傷和皮膚硬化的危險因子[18]，抗Scl-70抗體是診斷系統性硬皮病的血清標志性抗體。

4.6 抗Jo-1抗體 其靶抗原是位于胞漿中的小分子核糖核蛋白（snRNP）顆粒，屬氨酰tRNA合成酶家族中一員，是一種胞漿磷酸蛋白，參與將氨基酸結合到其對應的tRNA上的過程。血清中出現抗Jo-1抗體，則氨酰生成受到抑制，特定蛋白質生成障礙。抗Jo-1抗體為多發性肌炎/皮肌炎（PM/DM）的血清標記性抗體,陽性率為20%～30%，且多數患者伴有間質性肺部疾病、多關節炎或關節痛等[19]。

4.7 抗著絲點抗體 其靶抗原為著絲點蛋白，位于在細胞分裂時與紡錘體相互作用的動原體（動粒）的內板和外板上，在有絲分裂后期起重要作用。抗著絲點抗體是局限型系統性硬化病的特異性抗體，亦可同時合并類風濕因子、抗-SSA抗體、抗-SSB抗體、抗Jo-1抗體等陽性，出現于其他AID血清中[20]。

4.8 抗PM-Scl抗體 其靶抗原主要位于核仁的顆粒部分，可能對細胞的增殖有調節作用或參與部分RNA的合成。抗PM-Scl抗體對肌炎、硬皮病等結締組織病的診斷及鑒別診斷有重要臨床價值[21-22]。有資料顯示，抗PM-Scl抗體陽性人群關節炎者占89%，關節病變一般累及手、指小關節，可出現侵襲性病變，雷諾現象也較常見[23]。

4.9 抗核糖核蛋白抗體 （RNP） 其靶抗原位于一組尿嘧啶小核糖核蛋白（UsnRNP）顆粒上，是mRNA成熟加工過程中重要的核酸結合蛋白[24]。目前發現多種RNP亞型，其中抗U1RNP抗體對結締組織病的診斷有重要臨床意義，可見于35%～45%的紅斑狼瘡患者和95%～100%的混合性結締組織病患者，混合性結締組織病是既有肌炎又有紅斑狼瘡和硬皮病特點的一類疾病[25]。

5 類風濕因子

是一種以變性IgG為靶抗原的自身抗體，屬于IgM型，主要存在于類風濕關節炎患者的血清和關節液中，是RA患者重要的診斷和預后指標[26]。其在系統性紅斑狼瘡患者中陽性率為50%左右，在其他結締組織病，如干燥綜合征、硬皮病、慢性活動性肝炎及老年人中也有不同程度的陽性率。