RDW在惡性腫瘤診療中的最新應用

楊滇宇，權文強，孫祖俊，李 冬

（同濟大學附屬同濟醫院檢驗科，上海 200065）

紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）是全血細胞分析中的檢測指標，是評估紅細胞體積大小異質性的常規參數，在臨床上主要與平均紅細胞體積（mean corpuscular volume，MCV）結合用于各類貧血的鑒別診斷。然而，新的研究報告發現，RDW在動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、急性和慢性心力衰竭、高血壓、炎癥性腸病、自身免疫性疾病和代謝綜合癥等多種疾病中也會增加[1-2]。同時，LIPPI等[3]確認了RDW與紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）和C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）呈正相關，提示RDW的變化可能與機體的炎癥狀態等有關。而臨床數據表明，慢性炎癥與癌癥的進展密切相關[4]。因此，有越來越多的研究開始關注RDW在惡性腫瘤如肺癌、消化道腫瘤中的變化及其診斷價值。我們結合近年來有關RDW與腫瘤發生、發展關系的研究報道，對RDW在腫瘤疾病診斷方面的研究進展進行闡述。

1 RDW在肺癌診斷中的應用

肺癌是死亡率最高的惡性腫瘤之一，根據世界衛生組織國際癌癥中心的估計，世界上大多數國家的肺癌發病率和死亡率呈明顯上升趨勢[5]。KOMA等[6]回顧分析了332例確診為肺癌的患者的病例數據，其中女性109例，男性223例，根據RDW值將其分為≥15%組和＜15%組，通過比較分析，發現高RDW患者組具有高CRP、高白細胞數、低白蛋白和癌癥更晚期以及伴更多其他疾病等特點，即使在剔除了伴其他疾病的患者后，在剩下的137例患者中同樣發現高RDW患者有相同特點。在單獨比較RDW與肺癌分期的關系時，高分期肺癌患者的RDW明顯高于低分期者，這與徐陽颺等[7]的報道一致；隨后在對不同RDW分層的肺癌患者存活率的觀察中發現，RDW值越高，患者預后越差，研究者為了排除分期對預后判斷的干擾，把肺癌患者分為早期組和晚期組，發現在相同分期組中高RDW肺癌患者與低RDW肺癌患者預后仍具有明顯的差異，提示RDW是一個獨立的預后因子。徐陽颺等[7]運用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析得出RDW診斷肺癌轉移、遠端轉移、遠端轉移器官數≥3個的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.823[95%可信區間（confidence interval，CI）：0.787～0.859]、0.710（95%CI：0.655～0.765）、0.657（95%CI：0.559～0.755），以Youden指數最大時的切點作為肺癌患者轉移的外周血RDW的臨界值（14.25%），此時診斷敏感性為56.8%，特異性為98.3%，揭示了RDW對肺癌轉移有提示作用。以上結果表明，升高的RDW與肺癌患者分期、轉移有關，還能作為肺癌患者預后判斷的獨立因子。

2 RDW在消化道腫瘤診斷中的應用

2.1 RDW在食管癌診斷中的應用

食管癌是常見的消化道腫瘤之一，發病率和死亡率居第4位[8]。食管癌早期因癥狀不明顯，診斷多依靠內鏡下活檢，價格昂貴且為有創檢查等，導致實施困難，確診時80%以上已為中晚期。CHEN等[9]在2015年的研究中明確得出了2個結論：食管癌患者RDW水平與腫瘤分期有關，與食管癌患者預后有關，根據RDW水平（以14.5%為界限）將277例食管癌患者分成2個組，發現RDW＜14.5%的患者5年生存期（43.9%）明顯高于RDW≥14.5%的患者（23.3%）（P＜0.001），同時該研究在RDW的基礎上，結合患者年齡、性別和TNM分期等其他預后因子，建立了1個列線圖來預測食管癌患者死亡率，其hallell's C-index指數為0.68。WAN等[10]在2016年做了1個相似研究，同樣將179例食管癌患者分成高RDW水平組（RDW≥15%）和低RDW水平組（RDW＜15%），發現2個組患者中位總生存期分別為22.4個月和30.5個月，中位無病生存期分別為18.0個月和29.6個月。這2個研究報道充分提示，RDW是食管癌潛在的預后因子。

2.2 RDW在胃癌診斷中的應用

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，致死亡率居我國惡性腫瘤之首[11]。胃癌早期臨床癥狀不明顯，就診時多為中晚期，預后較差。因此，早發現、早診斷、早治療是提高胃癌療效和改善預后的關鍵。2項最新研究證明了RDW在胃癌中的臨床價值[12-13]。這2個研究都報道了RDW與胃癌分期有關，高分期胃癌患者的RDW顯著高于低分期者（P＜0.05）。YAZICI等[12]還研究了RDW與胃癌患者預后的關系，發現RDW雖然與患者生存期沒有直接關系，但在接受胃癌手術的患者中RDW與早期死亡率之間存在顯著的負相關，提示RDW對胃癌患者的預后判斷有一定的意義，但不是獨立的預測因素。WEI等[13]的研究發現胃癌患者血紅蛋白有所下降，但在調整血紅蛋白后，RDW仍然顯著升高，說明胃癌患者RDW升高并不能完全由血紅蛋白下降來解釋，遺憾的是，他們并沒有對胃癌患者RDW與各炎性指標進行相關性研究，只是根據以往的前瞻性研究來推測胃癌患者RDW升高可能與患者的炎癥反應有關。但可以肯定的是，這2項研究明確了RDW與胃癌分期之間相關性，但對RDW在胃癌患者的預后判斷及升高機制方面仍需作進一步的深入研究。

2.3 RDW在肝癌診斷中的應用

原發性肝癌也是我國發病率較高的消化道惡性腫瘤之一，由于起病隱匿，進展迅速，確診時往往已不適于手術治療。2015年SMIRNE等[14]首次報道了RDW在肝細胞癌預后中的作用，他們對208例肝細胞癌患者進行了回顧性分析，并對106例肝細胞癌患者進行了獨立的前瞻性驗證，根據RDW將2組患者分別分為高RDW組（RDW＞14.6%）和低RDW組（RDW≤14.6%），結果顯示2組患者中的高RDW患者中位生存期較短，在回顧分析中，高RDW組和低RDW組中位生存期分別為282 d和1 026 d（風險比為0.43，95%CI 0.31～0.60，P＜0.000 1），在前瞻性驗證分析中，高RDW組和低RDW組中位生存期分別為340 d和868 d；在回顧分析中，高RDW肝細胞癌患者的1年、2年和3年存活率分別為48%、29%和18%，低RDW肝細胞癌患者的1年、2年和3年存活率分別為79%、57%和42%；在2個組中，RDW升高與肝細胞癌患者更高的死亡率有獨立的關系。ZHAO等[15]和GOYAL等[16]相繼證實了RDW是肝細胞癌預后的一個獨立預測因子。WEI等[17]選取了110例已確診為肝細胞癌的患者，將其與68名健康對照者進行比較發現，肝細胞癌患者RDW值顯著高于健康對照組，并發現RDW與肝病的其他檢測指標有一定的相關性，如與總膽紅素和凝血酶原時間呈正相關，與白蛋白呈負相關，但結果并沒有顯示RDW與肝細胞癌分期有相關性。上述研究結果說明RDW對肝細胞癌患者的預后有很好的預示作用，但是RDW與肝癌分期和轉移之間的相關性仍然需要進行更深入的研究。

2.4 RDW在胰腺癌診斷中的應用

胰腺癌死亡率目前名列世界腫瘤相關死亡的第4位[18]，其起病隱匿，因缺乏高特異性診斷標志物，導致早期發現和治療非常困難，即使接受了手術治療，胰腺癌患者5年生存率仍＜6%。YILMAZ等[19]通過對104例胰腺癌患者的病例數據分析，發現RDW水平與胰腺癌患者的疾病階段和手術后的住院時間有關，但在對RDW與胰腺癌患者的術后并發癥如胰瘺的觀察中并沒有發現二者的顯著相關性，為繼續研究RDW在胰腺癌診斷中的作用給出了提示。

2.5 RDW在結直腸癌診斷中的應用

結直腸癌在全世界腫瘤發病中位居第3位，居我國惡性腫瘤死因第5位[20]。隨著我國居民生活水平的提高和飲食習慣的改變，我國結直腸癌發病率呈逐年上升趨勢，而結直腸癌早期臨床癥狀不典型，易被誤認為普通胃腸炎。AY等[21]在2015年報道了RDW在早期檢測結腸癌中的應用，通過回顧分析30例結腸癌病例數據，并與115例經病理確診為結腸息肉的患者進行比較，發現結腸癌患者RDW水平顯著高于結腸息肉患者（P＜0.05）。KUST等[22]在2016年對RDW在結直腸癌患者中的應用作了更深入細致的研究，他們按術前和術后分別收集了90例結直腸癌患者的RDW數據，在對術前RDW數據的分析中發現，RDW與結直腸癌患者的分期、腫瘤侵襲程度及腫瘤定位有關，然而，結直腸癌患者術后的RDW水平在臨床分期上并沒有顯著差異，而且隨著腫瘤分期的升高，RDW也沒有顯示出增加或減少的趨勢；研究結果還顯示，不論術前還是術后，RDW對預測結直腸癌患者生存期都有一定的意義，RDW越高，生存期越短，但對Ⅱ期結直腸癌患者，只有術前RDW對生存期預測有意義。這2項研究很好地闡述了RDW在結直腸癌診斷中的應用，但由于二者研究樣本數的限制，仍需進行多中心、大樣本的臨床研究來確認RDW在結直腸癌中的作用。

3 RDW在泌尿道腫瘤診斷中的應用

3.1 RDW在腎細胞癌診斷中的應用

腎細胞癌由于出現癥狀較晚，且沒有可用的診斷標志物，大多預后不良。因此，早期診斷是提高其生存率的關鍵。WANG等[23]選取已經確診為腎細胞癌的318例患者，平均年齡為56.83歲，選取238例腎囊腫患者作為對照組，平均年齡為55.10歲，發現腎細胞癌患者的RDW水平顯著高于腎囊腫患者（P＜0.001）；在相關性分析中發現，RDW與腎細胞癌腫瘤分期和病理分級的相關系數分別為0.377（P＜0.001）和0.215（P＜0.05）；ROC曲線分析表明RDW應用于腎細胞癌的最佳臨界值為12.85%，具有65.09%的敏感性和51.50%的特異性（AUC為0.624，P＜0.001），對晚期腎細胞癌診斷的最佳臨界值為13.15%，具有76.47%的敏感性和61.05%的特異性（AUC為0.75，P＜0.001）。該研究表明了RDW與腎細胞癌的腫瘤分期和病理分級有一定的關系，證明了RDW是腎細胞癌的一個潛在標志物，并提示RDW對晚期腎細胞癌具有更優的診斷效能。

3.2 RDW在前列腺癌診斷中的應用

前列腺癌是男性泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤。在美國，前列腺癌發病率居所有男性惡性腫瘤的第1位，約占所有男性惡性腫瘤發病的29%[24]，我國前列腺癌發病率在近年來呈現持續快速增長趨勢。由于前列腺癌容易轉移到身體其他部位，特別是骨骼的轉移傾向，對很多患者的生活質量產生了嚴重影響。ALBAYRAK等[25]收集了62例被確診為前列腺癌的患者數據，通過與64名健康對照者的比較發現，前列腺癌患者RDW水平顯著高于健康對照組（P＜0.001）；根據進展風險進行分類比較，發現高RDW意味著患者疾病高進展風險；根據ROC曲線分析，確定RDW診斷前列腺癌的最佳臨界值為13.89%，此時的敏感性和特異性分別為81%和62%。因此，RDW對前列腺癌的診斷以及進展預測有一定幫助。

3.3 RDW在膀胱癌診斷中的應用

近年來，我國膀胱癌發病率有持續上升趨勢[26]。周楊等[27]對RDW在膀胱尿路上皮癌中的診斷價值進行了探討，該研究選取了已確診為膀胱尿路上皮癌患者70例，根據TNM分期，T1期31例，T2期21例，T3期8例，T4期10例，以70名體檢健康者為健康對照組，經統計分析，顯示膀胱尿路上皮癌患者RDW值（13.20±1.38）明顯高于體檢健康者（11.96±0.38）（P＜0.05）；多因素Logistic回歸分析顯示，RDW（P＜0.05）和性別（P＜0.05）均為膀胱癌的獨立危險因素；ROC曲線分析顯示RDW應用于膀胱癌的最佳臨界值為12.33%，具有72.9%的敏感性和91.4%的特異性（AUC為0.84，95%CI：0.768～0.912）。上述研究結果表明，RDW對膀胱癌有一定診斷價值。然而，關于RDW與其他病理類型的膀胱癌之間的關系，目前未見相關文獻報道。

4 RDW在女性腫瘤診斷中的應用

4.1 RDW在卵巢癌診斷中的應用

卵巢癌是常見的女性生殖系統腫瘤之一，約2/3的卵巢癌患者初診時已屬晚期，治療效果差，行剖腹探查術發現僅30%的卵巢癌患者腫瘤局限于卵巢，5年生存率僅20.0%～36.1%[28-29]。因此，早期診斷對卵巢癌治療和預后至關重要。QIN等[30]回顧分析了145例確診為卵巢癌的患者的病例資料，根據TNM分期，將卵巢癌患者分為4個組，Ⅰ期組46例，Ⅱ期組34例，Ⅲ期組42例，Ⅳ期組23例，將經病理確診為卵巢良性腫瘤的54例患者作為對照組，通過比較分析，發現卵巢癌組患者的RDW水平顯著高于對照組（P＜0.001）；各分期組間RDW水平比較 [Ⅳ期＞Ⅲ期，Ⅲ期＞Ⅱ期，Ⅱ期＞Ⅰ期（P＜0.05）]和RDW水平與卵巢癌分期的相關分析（r=0.804，P=0.000）。結果都顯示RDW水平與卵巢癌的分期有關；RDW與目前常用的卵巢癌腫瘤標志物CA125比較，r=0.894，P＜0.001。以上研究結果均說明RDW對卵巢癌的篩查和診斷具有較好的臨床價值。

4.2 RDW在子宮內膜癌診斷中的應用

子宮內膜癌是發生于子宮內膜的女性生殖系統惡性腫瘤，以圍絕經期和絕經后女性多發，子宮內膜癌患者預后一般良好，因為大多數患者都是有可能在進行子宮切除術以及雙側輸卵管卵巢切除術治療的早期階段被確診的，因此，早期確診至關重要[31]。KEMAL等[32]回顧性研究發現，113例子宮內膜癌患者的RDW（14.78±2.02）水平顯著高于109例子宮內膜良性疾病患者（13.88±1.05），P=0.000。Ⅱ期及更高分期患者的RDW水平（15.2±2.3）顯著高于Ⅰ期患者（14.1±1.0）（P=0.005）。ROC曲線分析表明，RDW對診斷子宮內膜癌的AUC為0.661，95%CI：0.590～0.732，（P＜0.001），說明RDW對子宮內膜癌的早期篩查和診斷也有一定的價值。

4.3 RDW在乳腺癌診斷中的應用

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。乳腺癌總發病數占女性全部惡性腫瘤發病的22.8%，死亡率為14.1%[33]。近幾十年來，絕大多數國家的乳腺癌發病呈明顯上升趨勢。SERETIS等[34]在2013年首次報道了RDW在鑒別診斷乳腺癌中的應用，研究發現乳腺癌患者RDW水平顯著高于乳腺纖維瘤患者（P＜0.001），而且RDW水平與乳腺癌原發腫瘤大小相關。HUANG等[35]于2016年選取了203例40歲以下的確診為乳腺癌的患者，根據RDW值將其分為＞13.75%和≤13.75% 2個組，通過比較發現，RDW水平與腫瘤大小、淋巴結轉移及分期有關（P＜0.05），同時發現RDW水平越高，乳腺癌患者無病生存期和總生存率就越低，cox回歸多變量分析也表明RDW是預測乳腺癌患者預后的獨立因子。上述結果表明，RDW對乳腺癌的鑒別診斷和預后判斷具有一定的臨床價值。

5 RDW在惡性腫瘤中的機制

雖然目前尚未明確RDW與惡性腫瘤相關性的準確機制，但多數研究認為RDW與惡性腫瘤患者的炎癥狀態有關。近年來已有多項研究證明了RDW與炎癥標志物之間呈正相關[3]，其可能的機制是炎癥反應和炎癥因子影響了鐵的新陳代謝，縮短了紅細胞壽命，導致大量不成熟紅細胞的釋放，骨髓細胞進入周圍血液循環。在此之前，炎癥因子也會增加發病率，導致骨髓無效造血，致使外周血中紅細胞大小不一，表現為RDW增加[36]。而慢性炎癥又會使患者體內長期處于高水平氧化應激狀態，致使紅細胞減少和未成熟的紅細胞釋放入血，導致RDW升高。另外，癌癥患者由于攝入障礙可能導致維生素B12或葉酸等營養物質缺乏，而有些惡性腫瘤如腸道腫瘤常有的腸道出血也會使營養物質丟失，從而引起貧血導致RDW升高。同時，很多癌癥轉移最常侵犯骨髓組織，造成紅系干細胞的增殖缺陷，而有轉移的癌癥患者貧血發生率更高[37]。總之，癌癥患者體內的多種因素均能對紅系細胞的生成和成熟過程造成不良影響，導致RDW水平升高。

6 小結與展望

最新研究證實了RDW與呼吸道腫瘤、消化道腫瘤、泌尿道腫瘤及女性腫瘤之間存在統計上的顯著聯系。然而，這些研究也顯示，RDW與腫瘤的分期、轉移、預后以及其他炎性指標的關系在不同癌癥中是存在差異的，甚至針對一種癌癥的研究也會得出截然相反的結論。當然，大部分關于RDW與癌癥關系的研究均為回顧性研究，研究的樣本規模較小，使得研究具有一定的局限性。因此， RDW與各個癌癥之間的相關性仍然需要進行大樣本、前瞻性的研究加以確認，同時對于RDW在癌癥中的升高機制需要進行進一步的探討。

RDW作為一種非侵入性試驗，其檢測方法經濟、快速、簡便且無創，而且是普通血常規檢測的參數之一，無需額外費用，并且RDW受環境因素的影響較小，能反應一段較長時間的疾病狀態，可以考慮作為癌癥的輔助診斷和判斷轉移及預后的參考指標之一。