血清GDF-15和Gal-3與急性心肌梗死的相關(guān)性研究進(jìn)展

莫秋萍 卓柳安

（廣西柳州市人民醫(yī)院，廣西柳州545006）

急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI），是因冠狀動(dòng)脈急性或者持續(xù)性的缺血缺氧導(dǎo)致的心肌壞死。急性心肌梗死是心臟病發(fā)作的醫(yī)學(xué)名稱，是一種危及生命的疾病，當(dāng)血液流向心肌時(shí)突然被切斷會(huì)導(dǎo)致心肌組織損傷。這通常是由一個(gè)或多個(gè)冠狀動(dòng)脈阻塞造成的[1]。GDF-15與急性心肌梗死的診斷及預(yù)后有相關(guān)性，在臨床上可以作為除了血生化檢測指標(biāo)外的一個(gè)新的生物標(biāo)志物[2]。Gal-3與多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)測有關(guān)，它與急性心肌梗死的發(fā)作、發(fā)展過程有關(guān)并影響了嚴(yán)重程度[3]。

1 急性心肌梗死病因及心肌標(biāo)志物簡介

隨著生活水平的提高，AMI的發(fā)病率呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)。其形成與飲食結(jié)構(gòu)、空氣污染和生活習(xí)慣密切相關(guān)。Kermani等人的一項(xiàng)2005-2014的回顧性研究表明空氣中二氧化硫的暴露量增加會(huì)AMI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4]。據(jù)王海峰等人的研究發(fā)現(xiàn)，青年人的日常飲食和生活習(xí)慣成為青年急性心肌梗死發(fā)病的重要誘發(fā)因素。研究中不良生活習(xí)慣因素包括過于勞累，吸煙，劇烈運(yùn)動(dòng)和情緒異常。不健康飲食因素包括：酗酒和暴飲暴食。倡導(dǎo)青年人養(yǎng)成健康飲食與生活習(xí)慣，對(duì)于有效降低心肌梗死發(fā)病率具有重要意義[5]。

由于血管內(nèi)斑塊的形成導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈堵塞的發(fā)生，堵塞物質(zhì)主要由脂肪、膽固醇和細(xì)胞廢物組成[6]。造成血管堵塞的原因主要有三個(gè)，其中低密度脂蛋白（LDL），是動(dòng)脈阻塞的主要原因，它會(huì)粘在動(dòng)脈壁上并產(chǎn)生空斑，可以阻止動(dòng)脈中的血液流動(dòng)。飽和脂肪也可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈斑塊的形成的另外一個(gè)原因。飽和脂肪主要存在于肉類和乳制品中，包括牛肉、黃油和奶酪。這些脂肪可能會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈堵塞，增加血液中有害膽固醇的含量，減少有益膽固醇的含量。此外，導(dǎo)致動(dòng)脈阻塞的另一種脂肪是反式脂肪，即氫化脂肪。反式脂肪通常是人工制造的，可以在各種加工食品中找到。有研究表明雷帕霉素靶蛋白(Mammalian Target Of Rapamycin，mTOR)對(duì) ICM 的發(fā)生與進(jìn)展發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用。有證據(jù)表明心肌細(xì)胞的自噬功能會(huì)對(duì)缺血再灌注發(fā)生后的心肌細(xì)胞有損傷作用，卻在心肌缺血發(fā)生時(shí)起保護(hù)作用。mTOR是參與心肌細(xì)胞自噬過程的重要的調(diào)節(jié)因子，糖原合成酶激酶-3β通過發(fā)揮激活mTOR的作用，進(jìn)而抑制缺血再灌注損傷時(shí)的心肌細(xì)胞的自噬過程，最終起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[7]。

臨床實(shí)踐中急性心肌梗死患者早期癥狀不明顯且觀察不到明顯的心電圖異常，但其發(fā)病率急、病死率高，對(duì)AMI患者若進(jìn)行及時(shí)的診斷治療有助于提高其預(yù)后質(zhì)量，降低病死率。目前臨床醫(yī)學(xué)上常用的診斷性心肌標(biāo)志物主要有肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白T（I）、肌紅蛋白等。這些心肌標(biāo)志物的檢測結(jié)果在AMI的早期臨床診斷和治療中發(fā)揮著重要作用。臨床上經(jīng)常采用兩種或者三種心肌標(biāo)志物共同診斷AMI以避免單種診斷因子帶來的局限性。例如，趙飛研究了三種心肌標(biāo)志物共同檢測AMI，發(fā)現(xiàn)通過8～24h的肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白I和肌紅蛋白聯(lián)合檢測顯示陽性率達(dá)到100.00%[8]。

為了進(jìn)一步增加AMI診斷的快速性、準(zhǔn)確性和特異性，研究者不斷發(fā)現(xiàn)和研究新的心臟標(biāo)志物。血漿腦鈉肽是一種由32個(gè)氨基酸組成的蛋白，它廣泛分布于脊髓、腦、心和肺等組織。李紅等研究了血漿腦鈉肽、血清心肌酶譜、肌鈣蛋白I、肌紅蛋白分別診斷和聯(lián)合診斷AMI靈敏度分別為86.7%、76.7%、83.3%、75.0%和96.7%；檢測的特異性分別為93.3%、80.0%、86.7%、66.7%和93.3%，結(jié)果表明血漿腦鈉肽作為診斷急性心肌梗死較其他標(biāo)志物有較高的特異性，四種標(biāo)志物聯(lián)用可提高檢測的靈敏度和特異性[9]。尋找新的具有高特異性和靈敏性的心肌標(biāo)記物對(duì)于輔助診斷急性心肌梗死具有重要意義。

2 血清GDF-15與AMI的相關(guān)性研究

2.1 血清GDF-15概述

生長分化因子-15(Growth differentiation factor-15，GDF-15)是轉(zhuǎn)化生長因子β的超家族成員。有研究指出它是心血管系統(tǒng)的一種保護(hù)因子，有抗凋亡作用。生長分化因子-15在心肌中表現(xiàn)為“應(yīng)激表達(dá)”，當(dāng)心臟出現(xiàn)負(fù)荷過大和缺氧等情況發(fā)生時(shí)，其在心肌細(xì)胞中的表達(dá)增加；正常狀態(tài)下，在正常心肌細(xì)胞中不表達(dá)。

生長分化因子-15與多種心臟疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)測有關(guān)。例如，生長分化因子-15水平可以預(yù)測急性冠脈綜合征患者的主要出血和心血管事件[10]，它也可以作為充血性心力衰竭患者診斷、治療以及判斷預(yù)后的一個(gè)新指標(biāo)[11]。張冬青等人指出，血清GDF-15水平能夠指導(dǎo)心衰患者的危險(xiǎn)分層，具有判斷心衰的價(jià)值，這種價(jià)值可以與心衰指標(biāo)B型利鈉肽相媲美，結(jié)果顯示心力衰竭發(fā)生前患者血清中GDF-15濃度較高的患者更需要有效的強(qiáng)化治療[12]。

另有研究表明GDF-15在II型糖尿病腎病不同臨床階段增高的程度不同，它是尿微量白蛋白增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與其具有良好的相關(guān)性。GDF-15對(duì)II型糖尿病腎病患者病情的早期診斷有幫助，還可以用于疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估和預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸有臨床價(jià)值[13]。

2.2 血清GDF-15與AMI的相關(guān)性研究

GDF-15水平的升高與AMI有明顯相關(guān)性，它可作為一種心肌梗死監(jiān)測指標(biāo)。羅東雷等的研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15的血清水平可以用來確定AMI患者的危險(xiǎn)系數(shù)，用來指導(dǎo)高危患者的治療選擇。GDF-15的分泌功能對(duì)患者也有一定預(yù)測作用，也可能是AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。武岳等采用40例急性心肌梗死（AMI）患者按照梗死面積分為大、中、小，作為實(shí)驗(yàn)組，與冠狀動(dòng)脈正常40例（同期經(jīng)過冠脈造影證實(shí)）作為對(duì)照組，觀察GDF-15與心肌梗死面積及其余指標(biāo)之間的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組中的GDF-15的水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于AMI各組。梗死面積擴(kuò)大同時(shí)，濃度也隨之變大。GDF-15的濃度與梗死面積具有明顯的在正相關(guān)性，對(duì)AMI的嚴(yán)重程度判斷和預(yù)后估計(jì)也具有指導(dǎo)作用，可以作為一個(gè)新生的生物標(biāo)志物[15]。GDF-15水平對(duì)AMI早期診斷具有重要意義，在Schaub等的一項(xiàng)診斷前瞻性探索實(shí)驗(yàn)中，他們將胸痛患者早期診斷前的實(shí)驗(yàn)中的646例胸痛患者做了分析對(duì)比，其中有18%患者被確診為急性心肌梗死。其GDF-15的血清學(xué)表達(dá)水平明顯高于非急性心梗的患者。所以，GDF-15有可能作為獨(dú)立預(yù)測因子可以更準(zhǔn)確的用于胸痛患者的診斷[16]。

另外有研究表明，血清GDF-15與急性心肌梗死的預(yù)后相關(guān)。Khan等人評(píng)估了GDF-15能否為急性心肌梗塞患者提供長期的預(yù)后價(jià)值。結(jié)果顯示生長分化因子-15是預(yù)測后AMI患者死亡和心力衰竭的新指標(biāo)[17]。另外，侯天華等人采用SYNTAX評(píng)分軟件評(píng)價(jià)了AMI患者冠狀動(dòng)脈SYNTAX評(píng)分和血清GDF-15水平的相關(guān)性。結(jié)果顯示急性心肌梗死患者的血清中GDF-15水平為（1252.06±488.38）ng/L，顯著高于非冠心病組的GDF-15的水平（699.75±185.44）ng/L。研究結(jié)果說明 AMI冠脈SYNTAX評(píng)分和血清GDF-15水平有相關(guān)性，GDF-15可能作為AMI新的標(biāo)記物用來預(yù)測AMI冠脈嚴(yán)重程度及疾病的預(yù)后[18]。

GDF-15和腫瘤壞死因子與凋亡誘導(dǎo)配體受體2(Tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptor 2，TRAIL-R2)是急性心肌梗死患者長期死亡率的有力預(yù)測因子。Skau等的研究說明，由GDF-15和TRAIL-R2結(jié)合建立的風(fēng)險(xiǎn)因素和生物標(biāo)記物的組合，在5年的時(shí)間內(nèi)，通過一個(gè)交叉驗(yàn)證的區(qū)域，將幸存者與非幸存者區(qū)分開來。他們兩個(gè)結(jié)合是最有效的近距離擴(kuò)展分析芯片生物標(biāo)志物，用于預(yù)測急性心肌梗死患者的長期全因死亡率[19]。研究表明降低血清GDF-15的濃度有利于AMI的治療。陳雁將90例AMI患者用隨機(jī)數(shù)字表發(fā)分為兩組，每組45例。患者給予溶栓治療，治療效果欠佳者，再進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。同時(shí)，小劑量纈沙坦 (80mg/次)用于對(duì)照組患者，大劑量纈沙坦(160mg/次)用于觀察組患者。兩組患者連續(xù)治療180天后，對(duì)比治療前后各項(xiàng)指標(biāo)，均無不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，大劑量纈沙坦(160mg/次)相比小劑量纈沙坦(80mg/次)對(duì)于抑制AMI患者心室重構(gòu)并改善患者心功能效果更好，并降低了血清GDF-15水平[20]。

3 血清Gal-3與AMI的相關(guān)性研究

3.1 血清Gal-3概述

半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）是一種分子量為31kDa半乳糖凝集素家族的重要成員，這種蛋白質(zhì)在多種組織和細(xì)胞類型中表達(dá)，主要在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)，不過，根據(jù)細(xì)胞類型和增殖狀態(tài)，在細(xì)胞核、細(xì)胞表面或細(xì)胞外環(huán)境中也可以檢測到大量的凝集素。它能夠與半乳糖結(jié)合，起到調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與凋亡、介導(dǎo)細(xì)胞黏附以及炎癥反應(yīng)等生物學(xué)功能[21]。

Gal-3在腫瘤細(xì)胞粘附、增殖、分化、血管生成和轉(zhuǎn)移中扮演著重要的角色。在癌癥和癌前病變中，galectin3表達(dá)的變化是常見的。因此，理解galectin3表達(dá)的分子調(diào)控可以促進(jìn)癌癥治療的新方法的發(fā)展[22]。

此外，Gal-3也與多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)測有關(guān)[23]。Gal-3在心血管系統(tǒng)疾病中發(fā)揮作用是通過其作為促炎因子加強(qiáng)炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的。它不久可以誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放促炎癥因子，還可以作為巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的趨化因子。Gal-3參與動(dòng)脈粥樣血栓形成有關(guān)的各種機(jī)制，如炎癥、增殖或大噬細(xì)胞趨化。在心力衰竭患者中，gal-3作為循環(huán)生物標(biāo)記的作用已被證實(shí)。Madrigal-Matute?等人研究了其作為動(dòng)脈粥樣血栓形成的生物標(biāo)志物的重要性。他們認(rèn)為Gal-3細(xì)胞外水平可以反映動(dòng)脈粥樣硬化的病因、發(fā)展和斑塊破裂等關(guān)鍵的潛在機(jī)制，如炎癥、循環(huán)細(xì)胞的浸潤和氧化應(yīng)激。此外，循環(huán)的Gal-3濃度與動(dòng)脈粥樣血栓患者的臨床預(yù)后有關(guān)[24]。

3.2 血清Gal-3與AMI的相關(guān)性研究

半乳糖凝集素-3與急性心肌梗死的發(fā)作、發(fā)展過程有關(guān)并影響了嚴(yán)重程度。為研究急性心肌梗死的Gal-3的變化，陸成博等選取醫(yī)院50例急性心肌梗死患者，50例穩(wěn)定性心絞痛患者，對(duì)照組50例（健康人）。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組與AMI組有顯著差異，穩(wěn)定性心絞痛組與AMI組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組與穩(wěn)定性心絞痛組無明顯差異，肌酸激酶同工酶與半乳糖凝集素-3有顯著差異[25]。有研究結(jié)果表明，Gal-3可能是與AMI有關(guān)的炎癥的一個(gè)新的生物標(biāo)記。Alturfan等對(duì)急性心肌梗塞患者的血漿細(xì)胞因子和Gal-3的濃度進(jìn)行調(diào)查。研究對(duì)象包括29名AM患者和29名健康對(duì)照受試者。他們用酶聯(lián)免疫吸附方法測定了Gal-3濃度、腫瘤壞死因子-α的濃度以及白細(xì)胞介素-6水平。通過濁度法測量了C反應(yīng)蛋白的水平。與對(duì)照組相比，急性心肌梗塞患者的血漿Gal-3、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6水平顯著升高。在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中，Gal-3水平與血漿Gal-3、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6水平呈正相關(guān)[3]。

血清Gal-3水平可以在一定程度上反映AMI患者冠狀動(dòng)脈病變程度。張育民等將確診為AMI且行急診冠狀動(dòng)脈造影且的患者作為實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組則收入冠狀動(dòng)脈造影顯示正常的非冠心病患者。結(jié)果顯示AMI患者血清中Gal-3濃度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Gal-3與AMI患者冠狀動(dòng)脈Gensin積分呈顯著正相關(guān)[26]。

心力衰竭是AMI的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，如果得不到及時(shí)有效的治療，其預(yù)后非常差，常導(dǎo)致患者死亡。半乳糖凝集素-3與AMI患者的心功能有關(guān)，可以預(yù)測AMI患者發(fā)生心力衰竭的可能性和疾病的嚴(yán)重程度，也可以對(duì)預(yù)后進(jìn)行判斷[27]。另外，李軍探討了半乳糖凝集素3與心肌梗死后慢性心衰患者心功能的關(guān)系以及與炎癥反應(yīng)的相關(guān)性。觀察組將心肌梗死后慢性心衰患者納入研究對(duì)象，對(duì)照組則選用慢性心衰(高血壓性)但無心肌梗死病史的患者。結(jié)果顯示觀察組血清腫瘤壞死因子α和Gal-3水平顯著高于對(duì)照組。觀察組左心室射血分?jǐn)?shù)顯著低于對(duì)照組。血清Gal-3濃度與與炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)關(guān)系，其與心功能呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[28]。

4 總結(jié)

心血管疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)，且病死率較高，其中急性心肌梗死是心血管疾病的主要致死原因之一。尋找與AMI發(fā)病相關(guān)的生物標(biāo)志物對(duì)于早期診斷疾病和降低病死率方面至關(guān)重要。GDF-15和Gal-3作為血清學(xué)檢測指標(biāo)，具有血液標(biāo)本易取得，檢測方便的優(yōu)點(diǎn)。GDF-15和Gal-3與急性心肌梗死的發(fā)生和發(fā)展有相關(guān)性，在預(yù)測急性心肌梗死發(fā)生及預(yù)后方面具有指導(dǎo)意義。