矢志創新的踐行者

運怡冰+宋振業

隨著近年來科技革命和產業發展的不斷升級，全球科技創新呈現出新的發展態勢和特征。新興學科不斷涌現，前沿領域不斷延伸，信息技術、生物技術、新材料技術、新能源技術廣泛滲透，帶動幾乎所有領域發生了以綠色、智能、泛在為特征的群體性技術革命。科技創新活動不斷突破地域、組織、技術的界限，演化為創新體系的競爭，創新戰略競爭在綜合國力競爭中的地位日益重要。科技創新，總能創造令人意想不到的奇跡。想要搶占未來經濟科技發展的先機，就必須最先尋找科技創新的突破口，引領世界科技發展潮流。

毛有東

男，生于1977年4月，北京大學物理學院研究員，中組部青年“千人計劃”入選者。2005年在北京大學獲博士學位，導師為中科院數理學部歐陽頎院士。2007—2012年在美國哈佛大學醫學院從事博士后研究；2012年擔任美國哈佛大學Dana-Farber癌癥研究所Instructor，2014年在所里創辦Intel并行計算結構生物學中心（IPCCSB）并擔任主任、PI；2015年，入選國家青年“千人計劃”，被北京大學物理學院聘為研究員。先后參與和主持三項美國健康研究院科研項目，一項Intel公司并行計算研究資助項目，一項國家自然科學基金重大研究計劃集成項目以及面上項目，獲得美國專利1項、國際專利2項、國內專利4項，主持開發基于機器學習的高性能冷凍電鏡數據處理軟件系統一套。在哈佛大學工作期間，主持建設了北美第一套基于200kV場發射槍的全自動化冷凍電鏡數據采集系統。發表論文40多篇，其中以通訊作者在Science、Nature Struct Mol Biol、PNAS、J Am Chem Soc、ACS Nano等SCI收錄期刊發表論文數10篇，以第一作者（非通訊作者）在Nature Nanotechnology、PNAS、Nucleic Acids Res 和Appl Phys Lett等SCI收錄期刊發表論文7篇；影響因子9以上共15篇，H-index為14，被引用900多次。長期從事冷凍電鏡的方法學研究及其在軟凝聚態、分子生物物理和分子醫學等重大前沿交叉領域的應用探索，在國內開展冷凍電鏡和人工智能機器學習技術的交叉研究工作，并系統地應用到生物大分子機器的動力學研究，取得多項創新成果。

教育是一項大事業，需要創新護航

百年燕園，曾聚集了多少高知學者，培養了多少賢能英才，創造了多少震驚世界的科研成果，她不僅文化底蘊深厚，更影響和推動了中國近現代思想理論、科學技術、文化教育和社會發展的進程，是中國高校歷史上最為壯麗的一筆。而正是在這里，毛有東度過了人生中最重要的六年博士階段的學習時光，這期間，導師歐陽頎一直是他人生的燈塔，指引著他行走在科研報國、創新強國的道路上，矢志不渝，砥礪前行。

而今，毛有東作為一位師者站在北京大學的講臺上，但他始終銘記導師的教誨，力求在傳道授業解惑中將自己的真知灼見在更廣闊的領域中傳播。因此，他不僅講課條理清晰、循循善誘，始終保持著“科研上嚴謹，教學中嚴格，生活上周到”的一貫作風，更不斷以一名海歸教師的國際視野、卓越理念，將自己在海外求學期間積累的嚴謹治學、砥礪勤勉的科研態度毫無保留地教授給學生，將精神的浩瀚、想象的活躍、心靈的勤奮融匯在科研治學的每一個細節，將海外自由靈動的授課方式與國內傳統高校教育相互融合，緊跟信息時代步伐，勇于探索、求真務實，不斷推動學科建設和科研創新協同發展。

作為科研型教師，毛有東非常注重學生想象力和動手能力的提升。他常常對自己的學生說：“對于一個科研人員來說，最關鍵的就是科學想象力，這是一個很抽象的概念。所謂的科學想象力，一部分是你們的科研興趣，沒有科研興趣也就無從談起科研想象力，而缺乏想象力，就會缺乏探索能力。通俗來講就是當你看到一些現象，本來開始可以做一些假想，然后可以去設計試驗去測試這個假想。但如果看到一些現象而不去想象，也就沒有后面的探索和實驗，也就是說科學的想象是進一步進行探索的動力，所以說，科學想象力是頭等重要的事情。”

另外，毛有東在教學中積極培養學生的動手能力，尤其是對于交叉和生物醫學結合的物理實驗來說，實驗技能非常重要。“我們所從事的方向既有實驗又有理論，跨學科綜合性非常強，所以我對他們的基本要求是，既要‘專，又要有‘面。”毛有東表示。

也就是說，一個創新型人才不僅要有豐富的想象能力，還要有實際的動手能力，這樣才更有機會真正成為一個比較高層次的創新型人才。毛有東雖然在教學上對學生要求非常嚴格，但在平時也非常包容他們。他的學生評價他說：做毛老師的學生會吃點兒苦頭，但是吃這些苦頭非常值得。因為他總是能夠引導學生明確學習目的，端正專業思想和學習態度。其實毛有東在科研上已經取得不斐的成績，但如果你問他什么是第一事業，他必定會回答教學是第一事業，因為除了取得科研成果，他更希望為國家培養更多的有用人才，從而共同推動祖國的建設事業蓬勃發展。

科研的進步離不開一次次的創新突破

眾所周知，2017年諾貝爾化學獎授予了三位冷凍電鏡領域的學者。那么，何為冷凍電鏡技術？其對科技的推動作用到底表現在哪些方面呢？在做好一位師者的同時，毛有東對世界最前沿的科研創新技術—冷凍電鏡技術也注入了極大的精力。他表示，該技術作為近年來飛速發展的革命性技術，可以快速、簡易、高效、高分辨率解析高度復雜的超大生物分子結構（主要是蛋白質和核酸），在很大程度上取代并且大大超越了傳統的X射線晶體學方法，對生物科學的發展具有深遠的意義。他甚至預言，未來的分子生物學領域將是冷凍電鏡的天下。

在研究冷凍電鏡技術的過程中，毛有東了解到，將該技術應用到炎癥復合體的結構和生化機理研究中，所得結果對于認識先天免疫的信號轉導過程、免疫調控以及病原誘導活化等免疫響應機理具有重要作用。于是，結合多年來在冷凍電鏡技術領域的研究經驗，他將該技術應用于分析先天性免疫響應過程中，并對炎癥復合體（inflammasome）的近原子分辨三維結構進行了深入研究，希望真正探究炎癥復合體的結構和生化機理，為人體健康分析貢獻一份力量。

值得一提的是，在毛有東和團隊成員的努力下，他們發現炎癥復合體在病原體誘導激活以后，在細胞漿內自發組裝成多重準對稱結構和不完整結構；由于蛋白單體具有一定的動態性，炎癥復合體可以組裝成準C10，C11和C12對稱性。由于這些結構和分子量差異極其細微，現有的蛋白純化技術無法將這些不同構象的炎癥復合體分離開來。基于此，他們發展了冷凍電鏡技術的新算法，并通過使用計算機將這些細微動態構象進行深度分離，從而提取出高度純化的單顆粒圖像的數據集，使得高分辨三維重建成為可能。最終，揭示了炎癥復合體在免疫信號轉導過程中的單向多聚活化成核的新機理，達到了世界先進水平。

另外，在生物科學領域，蛋白酶是人體中不可缺少的一種物質，然而蛋白的降解一直是困擾生物學界的一大難題。毛有東表示，蛋白酶體作為一個復雜的分子機器，其降解蛋白的過程是一個高度動態的復雜過程，而且天然的蛋白酶體的構象并不穩定，傳統技術并沒有辦法完全認識蛋白結構的功能之間的關系，因為他們之間還存在一層動力學和動態過程這樣一個橋梁。而冷凍電鏡可以直接從生物結構到其動力學再到其亞穩態，將其整個還原出來，也就是將整個生化經濟分子生物學和生物物理相互作用的過程更加全面地呈現出來。

毛有東還說：“冷凍電鏡最大的貢獻就是在單顆粒或者單分子、單個復合體的條件下，去分析每一個氨基酸中單個原子在三維空間的分布行為，這相當于把一個蛋白拿出來對其進行三維測序。如果從分子層次上來看整個生命過程，實際上都是由蛋白質的三級結構和四級結構來決定的，所以，冷凍電鏡被譽為一場具有劃時代意義的新科技革命。”

為此，毛有東帶領團隊開展了人源蛋白酶體大型復合分子機器的冷凍電鏡活性動態三維結構研究，并應用冷凍電鏡數據分析的深度聚類算法，通過并行統計機器學習，實現了在超級計算機中對這些細微動態構象的深度分類，最終得到了人源蛋白酶體3.6-4埃的基態高分辨結構和其他三個亞穩態結構。同時，觀察到20S的底物通道自發從關閉到打開這一動態過程的結構變化，詳細分析了蛋白酶體的功能活化的結構機理，為蛋白酶體功能的動力學調控提供了重要的結構基礎，也為研究人體先天性免疫機理提供了可靠的數據。

利用冷凍電鏡技術研究“新材料之王”石墨烯的埃米折皺現象也是毛有東的一大創新突破，他帶領科研團隊運用冷凍電鏡技術中的球面像差矯正、單色儀矯正的亞埃分辨率電子顯微鏡技術，首次發現了石墨烯的超微3.6埃和6.4埃波長的二維原子晶體折皺行為，這也是當前世界上已觀測到的最小的二維有序折皺。另外，他們利用歐拉折皺不穩定性經典理論和密度函數理論，計算分析了該實驗觀察的物理起源機理及其對石墨烯的電子結構各向異性的影響。有效提升了人們對石墨烯的深度認識。

更值得一提的是，毛有東還創造性地針對冷凍電鏡數據處理流程中不同階段存在的瓶頸問題展開了積極的研究。他表示，傳統冷凍電鏡軟件主要實現的是基于模版相關匹配的自動單顆粒識別算法，但在高噪聲的條件下，極容易形成大量的假陽性。為此，他帶領團隊基于卷積神經網絡算法開發了用于自動識別單顆粒的方法，該方法無須做任何基于模版相關匹配的計算，就能大幅度提升對高噪聲的容忍度，避免了假陽性的產生，提高了單顆粒識別的精度和效率。同時，他們還發現，目前常用的非監督類冷凍電鏡數據分類算法通常產生大量的空類，或成員嚴重失衡的類，這使得有效類的數量遠小于預期目標。于是，針對這一重要缺陷，在傳統的K-means算法的目標函數后面追加了一個適應性限制修正項，提出了一種適應性限制修正的K-means算法（ACK-means）。經過測試證明，新算法不僅完全消除了分類失衡的現象，還有效提高了分類精度，為我國進一步研究冷凍電鏡技術提供了可靠的數據處理支撐。

實現創新首先要改變觀念

不斷取得創新突破，離不開對科技發展的獨特見解。毛有東說自己天生就是要做科研的，為了自己鐘愛的科學事業更好地發展，從數學到醫學，從理論到軟件、計算，他涉獵廣泛。他常常陶醉在科研之中，除了教學，幾乎所有時間都在做科研。

回到國內后，毛有東發現，雖然國家非常重視科研創新，但是當前的創新觀念還極為落后，很多人認為科技創新只要大力培養創新人才，建設一支高精尖的人才隊伍即可。毛有東則不這樣認為，他認為創新成果轉化更重要，而這一目標的實現，最重要的是要有國家科研經費的支持和機制上的保障，也就是說，要想跟國際創新的潮流匹配起來，必須人、財兼備。

另外，科研成果的轉化最關鍵的還有應用切入點的尋找，因為同時有足夠大的市場，有專門做成果轉化的人才和資金的支持，并且投資方能夠有足夠長的時間支持盈利平衡點的突破，成果的轉化便是順水推舟的事情。

當然，在多年的努力下，我國目前的科技水平整體得到大幅提升，一些重要領域躋身世界先進行列，某些領域正由“跟跑者”向“并行者”“領跑者”轉變。我國進入了新型工業化、信息化、城鎮化、農業現代化同步發展、并聯發展、疊加發展的關鍵時期，給自主創新帶來了廣闊發展空間，提供了前所未有的強勁動力。毛有東作為祖國新一代的科研工作者，深知歷史的機遇往往稍縱即逝，而我們正面臨著推進科技創新的重要歷史機遇，機不可失，時不再來，為此，他必須帶領更多的人轉變觀念，牢牢抓住歷史契機，在創新強國夢的驅使下開創更加美好的明天！