ATP敏感性鉀通道的靶向治療研究進展

王廣能，曾高峰

KATP通道分子結構復雜，分類多樣，主要介導心血管、神經、胰腺、胃腸道、生殖等疾病的靶向治療。KATP通道拮抗劑已在2型糖尿病患者中廣泛應用。KCOs作用靶點多，是具有廣泛應用前景的一類藥物，但其選擇性差，應用受限。本文綜合闡述了KATP通道的分子結構、調控機制以及靶向治療研究進展，為研發高選擇性KCOs提供新思路。

1KATP通道的分子結構、分類及生理調控機制

1.1KATP通道的分子結構及分類KATP通道，由AkinoriNoma在1983年首先描述，主要分布在胰腺β細胞、骨骼肌細胞、神經元以及平滑肌細胞等細胞膜或線粒體膜表面。KATP通道是由4種內向整流鉀通道(Inwardlyrectifyingpotassiumchannels，Kir)和 4種磺酰類受體(thesulfonylureareceptor，SUR)二部分亞基組成的八聚體。Kir家族根據功能分為四大類：穩定活性經典鉀通道(kir2.x)、G蛋白門控Kir通道(kir3.x)、KATP(kir6.x)以及k+轉運通道(kir1.x，kir4.x，kir5.x和kir7.x)。Kir通道的所有成員家族具有相同的基本結構，均由含-NH2和-COOH末端的兩個跨膜螺旋(TM1和TM2)和細胞外成孔區(H5)構成，形成KATP的孔。SUR位于KATP通道的外周，為ATP結合蛋白的“超級家族”，構成通道的調控元件。SUR根據組織分布和mRNA表達不同分為SUR1、SUR2A、SUR2B，至少包含四個結構域：兩個跨膜螺旋的結構域(transmembranedomainsTMD1和TMD2)和2個胞內核苷酸結合褶(nucleotide-bindingfoldsNBF1和NBF2)，SUR還包含額外的N端五個跨膜螺旋(TMD0)[1]。有研究推測KCOs的作用位點和TMD2中的調節結構域(Thr(1059)-Asn(1320))密切相關[2]，其結合需ATP在兩個NBFS內水解誘導SUR發生構象變化[3]。

1.2KATP通道生理調控機制KATP通道受腺苷酸的調節從而將細胞代謝與細胞膜的興奮性偶聯起來。其主要受胞內核苷酸ATP/ADP、Mg2+、神經激素、膜磷脂酰磷酸鹽 (PIPs)、磷脂酰肌醇4，5-二磷酸酯(PIP)、肌動纖維骨架等調控[4]。細胞內ATP(ATPi)是KATP通道的主要調節劑，ATPi有兩個功能:1、通過配體活性關閉通道，不依賴Mg2+存在；2、在Mg2+存在下，保持KATP通道的活性[5]。細胞內ADP(ADPi)對通道的作用同樣受Mg2+的影響：1、無Mg2+時，ADP抑制KATP通道核苷酸；2、在一定的Mg2+和ATP濃度下，ADP強力激活KATP通道[6]。如何影響KATP通道取決于通道的狀態。膜磷脂作為細胞膜的主要組分，近年來發現膜磷脂酰磷酸鹽 (PIPs) 諸如PIP、3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇作用于Kir6.2，抑制KATP通道的激活[7]。

2KATP通道靶向治療研究進展

臨床上一些疾病，比如心絞痛或者二型糖尿病，均以KATP通道作為治療靶點。根據作用分為KATP通道拮抗劑(ATP-sensitiveK+channelantagonists)和KCOs，KATP通道拮抗劑主要作用于胰腺，而KCOs主要作用于心血管、腦、呼吸道、膀胱、子宮等組織。

2.1KATP通道拮抗劑KATP通道拮抗劑主要包括磺酰脲類藥物及其類似物。磺酰脲類藥物關閉胰腺β細胞上的kir6.2/SUR1亞基的KATP通道，導致細胞膜去極化和細胞外鈣離子通過電壓依賴型(L-型)Ca2+通道進入細胞內，細胞內游離Ca2+濃度升高，促進含胰島素的分泌顆粒的胞吐作用，增加胰島素分泌[8]，磺酰脲類藥物被廣泛應用于治療二型糖尿病。第一代磺酰脲類藥物主要包含氯苯磺酰丙脲、乙酰苯磺環已脲、甲磺氮草脲、甲苯磺丁脲等藥物。第二代磺酰脲類藥物包括格列本脲、格列吡嗪，因結構、吸收及代謝方面的差別，治療效果明顯優于第一代，具有更強的降血糖作用，但更容易引起低血糖[9]。第三代磺脲類藥物包括格列美脲，與傳統的降糖藥二甲雙胍相比，格列美脲發生低血糖概率更高，而二甲雙胍易發生胃腸道反應，明顯增加乳酸中毒風險[10]。部分磺酰脲類藥物選擇性差，是否影響心腦血管系統仍受爭議。Shulingfu等，通過研究那格列奈、格列本脲和格列美脲等降糖藥的組織選擇性，均可作用于胰腺β細胞和心肌細胞，但那格列奈對胰腺β細胞具有更高的選擇性，可能對心血管系統影響相對較少[11]。多項回顧性分析顯示，持續服用磺脲類藥物10年以上患者發生冠心病幾率比未服用者高近2倍，但難以排除因磺脲類藥物所致低血糖發作、體重增加、高血壓等影響因素[12]。還有研究表明，2型糖尿病患者的磺酰脲類藥物治療可能會抑制KATP通道的神經保護作用， 增加卒中風險[13]。

2.2KCOs目前有許多藥物通過不同方式增加KATP通道的開放，這類藥物統稱為KCOs。部分KCOs還可使效應細胞產生“記憶”，使通道保持持續開放狀態，并降低其閾值發揮藥理作用。在電生理研究中，根據作用模式不同將KCOs分為3類：I型KCOs，如吡那地爾、來卡馬林等，主要通過增加KATP通道的表達和降低其對細胞內ATP(intracellularATPATPi)的敏感性產生通道激活作用，但高濃度ATP能抑制其激活作用[14]；II型KCOs，如ER-001533 、HOE234，通過選擇性降低ATPi的敏感性發揮作用；III型KCOs，如尼可地爾、二氮嗪，與增加細胞內ADP濃度相關。不同類型的KCOs選擇性作用于不同類型的KATP通道，從而產生不同的生理作用，可能與不同磺酰脲受體的結構、作用方式、核酸敏感性不同有關[15]。

KCOs在臨床上應用廣泛，比如高血壓、冠心病、支氣管哮喘、尿失禁、某些骨骼肌肌病以及腦卒中的治療[16]。在心血管系統方面，KCOs作用于心肌細胞、血管平滑肌產生相應的臨床效果。埃他卡林選擇性開放SUR2B/Kir6.1亞型的KATP通道，具有血壓調控作用，對胃、回腸和膀胱平滑肌的舒張作用均無顯著性影響[17]；二氮嗪激活心肌細胞膜上SUR2B/Kir6.x亞型KATP通道，介導對心肌缺血再灌注損傷保護[18]；尼可地爾激活心肌細胞線粒體膜上的SUR2/Kir6.x亞型KATP通道發揮心肌保護作用[19]。在神經系統方面，同樣存在KATP通道治療靶點。研究證實，通過敲除小鼠KATP通道的Kir6.2亞基增加缺血性梗死面積，Kir6.2亞基的過度表達可減少缺血性神經元損傷，因此KCOs可能成為腦卒中的潛在藥物治療靶點[20]；埃他卡林類似于抗抑郁藥氟西汀改善小鼠慢性壓力應激抑郁[21]。在呼吸系統里，KCOs對呼吸氣道及肺動脈血管也有一定的作用。口服一定劑量的克羅卡林可抑制因組胺等分泌導致的支氣管收縮，對夜間哮喘有預防作用；吡那地爾通過提高KATP通道的表達，抑制平滑肌細胞增殖并促進其凋亡，對慢性低氧所致的肺動脈高壓和肺血管壁重構具有預防和逆轉作用，有成為慢性阻塞性肺疾病所致的肺動脈高壓潛在治療靶點[22]。還有研究發現，KCOs可以降低眼內壓、保護視網膜神經，具有治療青光眼的潛力[23]。

目前部分KCOs在臨床上應用受限，與其組織選擇性差，患者獲益不顯著或者產生相關副作用有關。BurianM等，研究發現選擇性KCOs比米卡林在運動誘發穩定性心絞痛患者發生心絞痛的實驗中，并不顯示其有抗心肌缺血作用[24]。Ueda等人研究表明，靜脈注射尼可地爾減少已行急診PCI術的急性心肌梗死患者心室顫動的發生率和QT離散度[25]。新型KCOs比嗎卡林能高選擇性地作用于冠脈血管平滑肌細胞膜上的KATP通道，使血管擴張，但是否改善冠心病患者的心肌缺血及心絞痛癥狀尚不清楚[26]。在尼可地爾治療穩定型心絞痛的研究中發現，尼可地爾降低冠心病死亡、非致死性心肌梗死等主要復合終點事件的發生率[27]。有研究表明，另一種KCOs，鈣離子增敏劑左西孟旦在急性ST段抬高患者的應用中，與安慰劑組相對照，輸注期間血壓偏低，輸注結束后，低血壓及心律失常發生率并未增加，同時能顯著改善心衰癥狀，具有良好的安全性[28]。DowningSJ等在卵巢切除的未孕小鼠的實驗中發現，克羅卡林開放SUR2B/Kir6.1亞型KATP通道抑制子宮收縮，持續時間呈劑量依賴性，敏感性因受體下調隨劑量增加而下降，故KCOs在預防孕婦早產應用受限[29]。

3結 語

KATP通道在人體內分布廣泛，參與機體一系列生理、生化反應，是調控細胞免受損傷的重要通道。KATP受體拮抗劑可降低血糖，已廣泛應用于糖尿病患者。KCOs的作用靶點多，是一類具有廣闊臨床應用前景的藥物，目前這類藥面臨的主要問題是其對組織的選擇性差，因此開發高選擇性的藥物是今后研究的重點。其次，目前KCOs的廣泛組織效應研究大部分都是在大鼠和小鼠上進行，而在與人類心腦血管疾病特征相似的大動物模型中研究KCOs將更加有助于向臨床試驗轉化。

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