術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

劉 洪，龐小翼

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperativecognitivedysfunction，POCD)是術(shù)后并發(fā)癥的一種，其主要臨床表現(xiàn)是在手術(shù)和麻醉之后患者出現(xiàn)記憶能力下降，語言能力和判斷識別能力等的損害，不同程度地影響患者的生活和工作能力，甚至造成患者生活不能自理。POCD會增加患者的康復(fù)時間，增加患者死亡率。老年人較年輕人更容易患POCD，程度也較年輕者更嚴(yán)重。我國老齡化時代已經(jīng)到來，必然會有更多的高齡患者需要手術(shù)治療，因此近年來對于POCD的研究方興未艾。本文擬就相關(guān)問題進(jìn)行綜述。

1發(fā)病率

目前術(shù)后認(rèn)知功能障礙缺乏普遍認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以很多研究者在診斷POCD時檢測方法和檢測時間都各不相同，并且有沒有自身前后對照和有沒有考慮患者對認(rèn)知測試的學(xué)習(xí)效應(yīng)也對其發(fā)病率有很大影響，因而各種文獻(xiàn)報道的術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率有很大差異。第一個國際性的對年齡大于60歲的非心臟手術(shù)患者的POCD發(fā)病率的研究發(fā)現(xiàn)在術(shù)后1周到術(shù)后3個月的時間里發(fā)病率分別是25.8%和9.9%[1]。

Newman做了一個關(guān)于POCD發(fā)病率的Meta分析，在排除了一個對POCD發(fā)病率報道異乎尋常的高的研究后得出，非心臟手術(shù)術(shù)后22天到6個月間其發(fā)病率在6.2%到9.4%[2]。Monk在對308位年齡大于60歲的老年非心臟手術(shù)患者研究后發(fā)現(xiàn)術(shù)后3個月時POCD的發(fā)病率是12.7%[3]。Evered在對157位年齡大于55歲的全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病人的研究中發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后3個月時POCD的發(fā)病率為16%[4]。

一些研究得出的POCD的發(fā)病率特別高，可能是因?yàn)樗麄儗颊哌M(jìn)行認(rèn)知功能測試的時間距離手術(shù)太短，這時患者還沒有從麻醉和手術(shù)中恢復(fù)過來。而且這時可能因?yàn)樾g(shù)后鎮(zhèn)痛，和預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐，或者抗感染患者還在接受其他的藥物治療，而這些藥物特別是術(shù)后鎮(zhèn)痛的藥物本身就會對認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。大部分的研究都顯示POCD的發(fā)生大都集中在術(shù)后3-6個月內(nèi)，并且大部分術(shù)后認(rèn)知功能障礙的持續(xù)時間都不會超過一年[5]。

因此有學(xué)者認(rèn)為對術(shù)后認(rèn)知功能的診斷不能早于術(shù)后一周。

2危險因素

總的來說接受對人體損傷大的手術(shù)，如腹部手術(shù),血管手術(shù)的患者要比接受對人體損傷小的手術(shù)，過程簡單的手術(shù)如門診手術(shù)的患者要更容易患POCD[6]。心臟手術(shù)和一些特殊的整形手術(shù)因?yàn)槠鋵θ梭w干擾較大也有相對較高的POCD發(fā)生率[7-9]。心臟手術(shù)有較高的POCD發(fā)生率可能是因?yàn)轶w外循環(huán)對人體的影響較大[10]。年齡是POCD的獨(dú)立影響因素[11-12]。ISPOCD(國際術(shù)后認(rèn)知功能障礙研究組)研究發(fā)現(xiàn)在非心臟手術(shù)術(shù)后3個月時60-69歲患者POCD發(fā)病率為7%而大于69歲的患者中POCD的發(fā)病率為14%[13]。伴隨著高齡的是人體的很多生理過程的調(diào)控機(jī)能下降，還有對壓力和麻醉手術(shù)的耐受能力也發(fā)生下降。高齡還伴隨著肝腎功能的下降，藥物代謝變慢，而且高齡使人體對一些藥物的敏感性發(fā)生改變[14]，再者有很多高齡患者患有糖尿病，腎功能損害，心血管疾病，這些情況也會增加POCD的發(fā)生。然而對于年輕人POCD的研究較少，在一項(xiàng)對508名40-60歲非心臟手術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)后3個月時POCD的發(fā)生率為6%，而對照組POCD的發(fā)生率為4%[15]。麻醉方法與術(shù)后認(rèn)知功能障礙的關(guān)系一直沒有明確，但是大部分研究傾向與麻醉方式對術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生影響不大。在一項(xiàng)對60歲以上老年非心臟手術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)在術(shù)后3個月時全麻組和椎管內(nèi)麻醉組的POCD發(fā)病率并無明顯差異[16]。

其他的高危因素包括，酗酒[17]，術(shù)前存在意識障礙，受教育水平低等。還有一些危險因素包括術(shù)后的噪聲、光刺激、日常活動減少，抑郁，術(shù)前存在并發(fā)癥如患者有貧血，低蛋白血癥等。另外相關(guān)研究表明，性別也是影響認(rèn)知的因素，男性POCD的發(fā)病率要高于女性，老年女性POCD發(fā)生率增高可能與絕經(jīng)期后雌激素的分泌降低有關(guān)。

3發(fā)病機(jī)制

3.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥 以前的觀點(diǎn)認(rèn)為由于腦內(nèi)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，免疫活性較低，而且有血腦屏障的保護(hù)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不太可能受炎癥的影響，但是研究發(fā)現(xiàn)外周炎癥反應(yīng)可以破壞血腦屏障并侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)最終能導(dǎo)致POCD的發(fā)生。

當(dāng)炎癥狀態(tài)時，異常增高的炎癥因子則可通過C-Jun氨基末端激酶和p38絲裂素活化蛋白激酶等途徑損害認(rèn)知功能。研究發(fā)現(xiàn)白介素1-β能夠直接作用于神經(jīng)突觸前后的N-甲基-D-天冬氨酸受體導(dǎo)致突觸的破壞，而且白介素1-β可以激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子，這種炎癥的惡性循環(huán)會引起腦組織的損害和神經(jīng)退變[32]。因而，抗炎因子和促炎因子的失衡可能在術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生上有重要作用。

3.2神經(jīng)遞質(zhì)和受體 有研究者發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿可以通過增強(qiáng)外周感官傳入的刺激信號，使海馬區(qū)中間神經(jīng)元去極化，從而有效強(qiáng)化和維持新形成的記憶。并且乙酰膽堿可增加突觸可塑性從而有維持新形成的記憶的作用。而大部分麻醉藥物都有抑制膽堿能受體的作用，肌松藥也能在一定程度上影響膽堿能遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)[24]，因此麻醉藥物可能通過抑制膽堿能系統(tǒng)從而引起術(shù)后認(rèn)知功能障礙。

研究發(fā)現(xiàn)麻醉和手術(shù)刺激會導(dǎo)致谷氨酸和γ-氨丁酸的含量下降，進(jìn)而會導(dǎo)致N-甲基-D-天冬氨酸受體的減少，海馬神經(jīng)元的退行性變，突觸功能障礙，最后會引起認(rèn)知功能的下降[25]。谷氨酸濃度異常時會直接導(dǎo)致神經(jīng)元持續(xù)去極化，突觸后神經(jīng)元在過度興奮后會死亡，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

在對阿爾茨海默病的研究中發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白可以作用于乙酰膽堿受體，導(dǎo)致乙酰膽堿受體數(shù)量減少，并且能引起乙酰膽堿釋放受抑制進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。而研究發(fā)現(xiàn)麻醉手術(shù)之后人體內(nèi)β淀粉樣蛋白的濃度會升高。老年人海馬內(nèi)β淀粉樣蛋白水平較年輕人高，這也可能是老年人較年輕人更容易患術(shù)后認(rèn)知功能障礙的原因之一。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如腎上腺素，去甲腎上腺素，多巴胺等也與認(rèn)知功能有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的腎上腺素β受體功能正常對于認(rèn)知功能的維持非常重要，而α受體的功能異常增強(qiáng)也可以損害認(rèn)知功能。Pandharipande在其研究中發(fā)現(xiàn)，正常濃度的去甲腎上腺素可以直接作用于原肌球蛋白受體激酶B(tropomyosinreceptorkinaseB，TrkB) 進(jìn)而使皮質(zhì)和藍(lán)斑免受β淀粉樣蛋白的毒性作用[26]。而且有動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，老齡化的大腦更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能的損害可能是因?yàn)槠淠X組織中的去甲腎上腺素的缺乏[26]。有研究發(fā)現(xiàn)色氨酸的濃度降低會導(dǎo)致褪黑激素的減少，進(jìn)而引起睡眠的異常，因?yàn)橥屎诩に厥钦{(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的關(guān)鍵物質(zhì)[27]，而臨床發(fā)現(xiàn)POCD的患者大都會有睡眠紊亂，因此有學(xué)者就推測，色氨酸可能通過降低褪黑激素的產(chǎn)生進(jìn)而導(dǎo)致了認(rèn)知功能障礙，但是這一推測還沒有明確的證據(jù)。

3.3應(yīng)激反應(yīng) 麻醉手術(shù)會導(dǎo)致人體發(fā)生強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，而這種應(yīng)激反應(yīng)會產(chǎn)生一系列的效應(yīng)：(1)強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)會導(dǎo)致機(jī)體釋放大量的腎上腺皮質(zhì)激素，而長時間的腎上腺皮質(zhì)激素的作用會導(dǎo)致神經(jīng)樹突狀重組和谷氨酸能該神經(jīng)元的活性改變，進(jìn)而引起認(rèn)知功能的損害，在動物研究上證實(shí)了這一點(diǎn)。與此類似的庫欣綜合征患者就會長期經(jīng)受腎上腺皮質(zhì)激素過量的危害 ，并且他們更加容易出現(xiàn)海馬神經(jīng)元的退行性變和腦萎縮，臨床上也能觀察到其會發(fā)生學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能的損害。(2)應(yīng)激會導(dǎo)致下丘腦垂體腎上腺激素分泌的失調(diào)，并引起人體內(nèi)的蛋白質(zhì)，糖電解質(zhì)和水的代謝紊亂。(3)應(yīng)激時免疫系統(tǒng)和血液系統(tǒng)也會發(fā)生改變，血液發(fā)生濃縮，中性粒細(xì)胞和各種細(xì)胞因子濃度發(fā)生改變，總的來說應(yīng)激時交感神經(jīng)興奮并導(dǎo)致免疫功能的下降。

3.4高危基因 載脂蛋白E(apolipoproteinE,apoE)基因包含3個等位基因(ε2，ε3,ε4)，位于19號染色體長臂。研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E與神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育和損傷后修復(fù)有密切關(guān)系。載脂蛋白E基因的攜帶會導(dǎo)致阿爾茨海默病(Alzheimerdisease，AD)患者的大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)β淀粉樣蛋白的形成增加并且可能和其神經(jīng)纖維的纏結(jié)有密切關(guān)系，而且還有研究發(fā)現(xiàn)ε4基因的攜帶者海馬體積會趨向于更小，發(fā)生AD的幾率會增加。AD的臨床表現(xiàn)和POCD的臨床表現(xiàn)有很多相似處，因此有研究者也研究了AD和POCD的關(guān)系，通過對比吸入麻醉和全憑靜脈麻醉后術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生和apoE的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)apoE可能和異氟烷麻醉后的術(shù)后認(rèn)知功能障礙有關(guān)[28]。

CAO等[29]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)apoE基因攜帶者術(shù)后一周發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙的幾率要顯著高于未攜帶者，但是與長時間后如術(shù)后1個月到3個月以及術(shù)后一年的術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率關(guān)系不大。

4診 斷

對比患者術(shù)前和術(shù)后的認(rèn)知功能測試評分是診斷術(shù)后認(rèn)知功能障礙的主要方法，但是到目前為止還沒有一個診斷POCD的標(biāo)準(zhǔn)方法，也沒有一個得到廣泛認(rèn)可的能診斷POCD的認(rèn)知測試[18-19]。目前主流的認(rèn)知測試主要是在特異性和敏感性上存在缺陷。其中一些測試不能夠檢測出患者細(xì)小的腦功能和認(rèn)知的改變[20]，為了彌補(bǔ)這種缺陷，大部分學(xué)者建議診斷術(shù)后認(rèn)知功能障礙要同時運(yùn)用幾種覆蓋不同認(rèn)知功能的測試，包括檢測如記憶功能、數(shù)學(xué)計算、信息處理、決策能力、方向識別等。而且為了避免個體差異應(yīng)該進(jìn)行同一個患者術(shù)前和術(shù)后認(rèn)知功能的對比[21]。檢測POCD的方法包括面對面的調(diào)查、問卷調(diào)查、精神狀態(tài)檢測和神經(jīng)心理學(xué)測試[22]。而目前運(yùn)用最多的就是簡易精神量表(MMSE)和神經(jīng)心理學(xué)測試是檢測術(shù)后認(rèn)知功能障礙最可靠和最敏感的測試[23]。

在選擇測試方法時必須重視下面的問題(1)底定效應(yīng)；(2)練習(xí)效應(yīng)；(3)長期研究的失訪率。一些實(shí)驗(yàn)對象在長期研究中會因?yàn)楦鞣N原因失訪，因此記錄失訪率和具體失訪原因非常重要。

5預(yù)防與治療

現(xiàn)在還沒有明確的治療術(shù)后認(rèn)知功能障礙的方法，因此對于術(shù)后認(rèn)知功能障礙還是重在預(yù)防。術(shù)前重視高危人群(如高齡、低受教育程度、預(yù)計手術(shù)創(chuàng)傷較大、術(shù)前存在認(rèn)知功能障礙等)做好風(fēng)險評估，積極糾正患者術(shù)前的不良狀態(tài)。術(shù)中手術(shù)醫(yī)生盡可能減小創(chuàng)傷，縮短手術(shù)時間，麻醉醫(yī)生合理控制麻醉深度，維持患者良好的內(nèi)環(huán)境狀態(tài)。術(shù)后有效的鎮(zhèn)痛，減少各種光及噪音的刺激，及時處理好各種并發(fā)癥。

對于已經(jīng)發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙的患者，治療包括一般性治療如積極糾正紊亂的內(nèi)環(huán)境，維持充足的睡眠，足夠的營養(yǎng)等。藥物治療包括(1)烏司他丁，能通過抑制S100β蛋白的表達(dá)，可能起到治療術(shù)后認(rèn)知功能障礙的作用；(2)鈣拮抗劑：具有保護(hù)神經(jīng)元的作用，包括尼卡地平，尼莫地平等；(3)興奮性氨基酸拮抗劑，如美金剛能夠調(diào)節(jié)異常水平的谷氨酸，改善患者認(rèn)知能力；(4)抗膽堿藥及膽堿酯酶抑制劑，目前常用的如利凡斯的明，多奈哌齊等。

總之，盡管國內(nèi)外學(xué)者對POCD的危險因素、發(fā)病機(jī)制和治療干預(yù)措施都進(jìn)行了很多的研究，但是現(xiàn)在的研究還沒有徹底地揭開POCD的面紗，特別是在其發(fā)病機(jī)制上，研究者們雖然提出了大量的假說，然而迄今為止還沒有一個假說得到國際公認(rèn)。本文綜述前人的大量研究得出，在術(shù)前對患者的評估、術(shù)中手術(shù)和麻醉管理及術(shù)后的早期治療等方面采取合理措施都有可能減少POCD的發(fā)生，希望本綜述能對術(shù)后認(rèn)知功能障礙的深入研究提供更多的思路。