全球兒童結核病防控策略的變遷

孫琳 申阿東

近年來，隨著全球對兒童結核病認識的加深，包括世界衛生組織(WHO)在內的各機構將控制兒童結核病作為傳染病防控的重點，并逐漸出臺一系列指南、建議、聲明等，對于規范當前兒童結核病的診斷、治療、預防、管理等均具有非常重要的指導作用。WHO策略制定的宗旨，以研究數據的更新、疾病流行趨勢的變化、結核病防控中發現的問題、認識的加深等為立足點，旨在推動兒童結核病防控高效、高質地進行。因此，對指南和建議等關于兒童結核病防控的內容進行梳理和總結，有助于了解兒童結核病防控策略的變化，及時解決當前存在的問題，同時也有助于指南方針的普及和推廣。

結核病控制策略的3個歷程

1991年世界衛生大會提出了結核病的全球控制目標，即在2000年前使70%的涂片陽性患者得以診斷，85%的確診結核病患者得以治愈，同時呼吁全球各國積極參與到結核病的控制行動中來[1]?，F代結核病控制策略(簡稱“DOTS策略”)作為全球結核病控制策略迅速實施。有研究對DOTS策略實施前后(1980—2003年)200多個國家和地區的結核病控制情況進行評價，無論是發現率還是治愈率都有了明顯提升，但結核病控制仍然任重而道遠[2]。

2006年，為加速結核病的控制進程，WHO在DOTS策略基礎上提出遏制結核病策略(stop TB策略)，并發布實施手冊[3]，全球結核病控制目標更新為到2015年結核病發病率應停止上升并逐步下降，患病率和死亡率在1990年的基礎上降低50%，至少檢出并治療70%的痰涂片陽性患者，至少成功治療85%的痰涂片陽性患者。至此，全球開始加大對兒童結核病的關注力度，為今后兒童結核病的管理和控制奠定了基礎。

2016年終止結核病策略(end TB策略)拉開帷幕[4]。該策略的目標是與2015年相比，2035年結核病死亡率下降95%、發病率下降90%，同時提出了分階段具體實施計劃，到2025年全球結核病發病率下降速度由2%增至10%，到2035年全球結核病發病率由110/10萬降至10/10萬以下(年降低率達到17%)；同時病死率由2015年的15%降至2025年的6.5%，最終降至零。該策略對兒童結核病的防控提出了更為明確的目標，包括：(1)具有密切接觸史的兒童潛伏性結核感染預防治療的比率達到90%以上；(2)對包括兒童在內的所有結核病患者進行早診斷、早治療、早預防。

兒童結核病防控策略的發展

在聯合國兒童基金會的推動下，2012年超過175個國家響應“拯救兒童運動”發出的“重申承諾”號召，宣稱將加倍努力，防止兒童死于包括結核病在內的各種可預防疾病。2013年全球結核病領域各領導機構首次聯合推出了《兒童結核病防治路線圖：爭取實現零死亡》[5]。隨著全球對兒童結核病認識的加深，針對兒童結核病的特點，新路線圖提出了防止這些兒童死亡的明確行動，并提出了拯救兒童生命的10項具體行動措施。

2014年，西太平洋地區兒童結核病行動計劃大會提出要重視兒童結核病，加強交流合作，建立監督機制，為實現兒童結核病“零死亡”而努力。2014年，WHO頒布了第2版《國家結核病規劃關于兒童結核病處理指南》[6]，該指南回顧總結了所有關于兒童結核病的建議，包括WHO政策文件中的建議。主要從兒童結核病診斷、治療、預防，耐藥結核病管理，國家結核病防治規劃的實施和管理等方面給出了28條建議，對于推動當前兒童結核病的管理具有非常重要的意義。同年還出版了《兒童結核病培訓手冊》[7]，也為有效提高兒童結核病的患者發現、管理，兒童結核病接觸者篩查和預防性治療，以及為國家兒童結核病的監測和評估提供準確數據提出了規范和流程(表1)。

WHO指南和建議中關于兒童結核病防控的策略

一、兒童潛伏性結核感染的篩查和管理

(一)兒童潛伏性結核感染篩查的實驗室方法

2015年，WHO頒布了《潛伏性結核感染的管理指南》[16]，其主要適用于結核病發病率低于100/10萬的高收入及中上收入國家。該指南指出，具有肺結核接觸史的兒童應進行潛伏性結核感染的篩查，可采用γ干擾素釋放試驗(IGRA)或PPD皮膚試驗。同時強調高收入及中上收入國家可使用IGRA或PPD皮膚試驗進行潛伏性結核感染的檢測，低收入及其他中等收入國家不推薦IGRA取代PPD皮膚試驗。

(二)需要進行潛伏性結核感染篩查的人群

明確潛伏性結核感染高危人群，對高危人群優先進行檢測和治療是結核病控制的策略之一?！稘撆c傳染性結核病患者密切接觸是發生潛伏性結核感染的重要原因。因此，2012年WHO頒布了《中低收入國家傳染性結核病接觸人群的篩查建議》[17]，針對中低收入國家的結核病接觸人群的篩查和管理提出了推薦意見。其中在兒童接觸者的管理建議中，強烈推薦對年齡<5歲、具有密切接觸史的兒童，進行潛伏性結核感染篩查及評估是否存在活動性結核病。由于兒童發展為活動性結核病的比例較高，因此，在潛伏性結核感染篩查的同時，應重視對兒童結核病的監測。由于兒童結核病臨床癥狀不典型，很少以咳嗽作為最主要的臨床癥狀，指南建議應重點監測發熱、盜汗、體質量降低等全身癥狀及局部癥狀和體征(如淋巴結腫大等)。

表1 不同年份WHO頒布的關于兒童結核病的指南和建議

伏性結核感染的管理指南》[16]指出：有結核病接觸史的成人及兒童，以及并發HIV感染、腫瘤壞死因子治療、透析、器官骨髓移植、塵肺等的人群作為高危人群，是潛伏性結核感染篩選的重點。該部分人群不僅潛伏性結核感染發病率增加，而且由潛伏性結核感染進展為活動性結核病的風險均明顯增加。

(三)兒童潛伏性結核感染的預防性治療

《中低收入國家傳染性結核病接觸人群的篩查建議》[17]中指出，<5歲的結核病密切接觸兒童，如果經臨床評估后未確診為活動性結核病，則應按照潛伏性結核感染者給予預防性治療。目前，尚無針對潛伏性結核感染兒童制定的預防性治療方案，《潛伏性結核感染的管理指南》[16]提出了成人和兒童共用的方案，包括：6個月或9個月口服異煙肼，3～4個月口服利福平，3～4個月聯合口服異煙肼和利福平，3個月直接督導治療下每周聯合口服異煙肼和利福噴丁。

隨著耐藥結核病患者的逐年增加，針對耐多藥結核病接觸者尤其是5歲以下接觸者，《潛伏性結核感染的管理指南》[16]推薦對此類人群進行密切的臨床觀察及監測，在權衡利弊的情況下，建議給予2年以上的預防性治療，其治療方案可根據傳染源患者的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果制定。

二、新型分子生物學診斷技術在兒童結核病診斷中的應用

兒童結核病的診斷主要基于綜合性診斷，包括詳細的病史(如密切接觸史、臨床癥狀和體征等)、臨床檢查，以及輔助檢查(PPD皮膚試驗、影像學檢查、病原學檢查)等。針對近年來研發的新型診斷方法，WHO頒布了關于新方法的使用指南，以期推動兒童結核病的早期診斷。

(一)GeneXpert MTB/RIF方法在兒童結核病中的應用

2010年，NewEnglandJournalofMedicine首次評價了新型全自動半巢式PCR擴增技術——GeneXpert MTB/RIF試驗在結核病診斷中的價值[18]。該方法通過全自動化的實時定量PCR技術檢測結核分枝桿菌復合群DNA。2011年WHO推薦使用該技術用于結核病的快速診斷。但該技術在兒童結核病診斷中的應用數據較少，故未提出相關建議。2014年WHO出版的第2版《國家結核病規劃關于兒童結核病處理指南》[6]中，對GeneXpert MTB/RIF技術在兒童結核病中的臨床應用給出了較為明確的建議：包括對疑似兒童結核病、耐多藥結核病患兒，以及疑似結核性腦膜炎兒童的腦脊液檢測時，GeneXpert MTB/RIF可先于抗酸染色法或細菌培養法作為初篩方法；對疑似肺外結核患兒的非呼吸道標本進行檢測時，GeneXpert MTB/RIF可以作為抗酸染色、細菌培養和(或)組織病理學等常規診斷方法的替代或補充。同時指南也強調，病原學陽性結果對于疑似結核病或耐藥結核病、HIV感染、疾病鑒別診斷、有抗結核藥物治療史的兒童結核病診斷具有重要價值。故應盡一切可能，收集臨床標本進行病原學檢測。

(二)其他診斷新方法的應用報告

2015年WHO發布了《橫向流動尿液甘露聚糖試驗(LF-LAM)在HIV感染者中篩查和診斷活動性結核病的應用報告》[19]。該方法在0～4歲兒童中的敏感度為47%，特異度為82%；缺乏5～14歲兒童的相關數據。該報告推薦，HIV陽性或重癥HIV感染患者，伴有結核病癥狀和體征，而CD4+T淋巴細胞數≤100個/μl時，LF-LAM技術可作為結核病的輔助診斷方法；除此之外，該技術不能用于活動性結核病的篩查及輔助診斷。

2016年WHO發布了《環介導等溫擴增反應(TB-LAMP)在肺結核診斷應用的指導文件》[20]，通過對全球7個國家5年內的研究數據進行總結和評估后，建議對于臨床疑似肺結核患者，TB-LAMP技術可替代或作為痰涂片鏡檢的補充方法，特別是在痰涂片鏡檢陰性時。同年《分子線性探針技術(LPAs)在異煙肼和利福平耐藥檢測中的應用》[21]和《分子探針技術(SL-LPA)在二線抗結核藥物耐藥檢測中的應用報告》發表[22]。但由于未納入兒童相關數據，故報告中關于兒童的應用建議均來自成人的研究數據。兩項報告的建議包括，在痰涂片或培養陽性的患者中，LPAs可替代異煙肼和利福平藥敏試驗作為早期耐藥檢測方法；在確診的對利福平耐藥或耐多藥結核病患者中，SL-LPA可替代常規藥敏試驗，快速檢測氟喹諾酮類及二線注射類抗結核藥物的耐藥情況。

三、兒童結核病的治療

(一)兒童敏感結核病的治療

WHO于2010年出版《兒童結核病的治療(快速建議)》[11]，頒布了異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇4種一線抗結核藥物治療兒童結核病的劑量及相關治療方案(表2)。推薦的藥物劑量分別為：異煙肼10 mg/kg(10～15 mg/kg)，最高300 mg/d；利福平15 mg/kg(10～20 mg/kg)，最高600 mg/d；吡嗪酰胺35 mg/kg(30～40 mg/kg)；乙胺丁醇20 mg/kg(15～25 mg/kg)。此外，強調鏈霉素不再作為肺結核或淋巴結結核患兒的一線抗結核藥物。

2014年第2版《國家結核病規劃關于兒童結核病處理指南》[6]推薦藥物劑量與2010年版基本相同，僅異煙肼調整為10 mg/kg(7～15 mg/kg)；該指南對結核病的類型描述進一步細化(表3)。

(二)兒童耐藥結核病的治療

2014年WHO頒布的第2版《國家結核病規劃關于兒童結核病處理指南》[6]中指出，兒童耐多藥和廣泛耐藥結核病的治療原則與成人相同。

單耐藥兒童結核病治療建議：(1)異煙肼單耐藥：疑似異煙肼單耐藥，或患兒所在地區異煙肼耐藥率較高，建議強化治療階段在異煙肼、利福平和吡嗪酰胺治療的基礎上添加乙胺丁醇。若病變比較廣泛，建議加用一種氟喹諾酮類藥物，同時延長治療時間至9個月以上。(2)利福平單耐藥：建議給予異煙肼、乙胺丁醇和一種氟喹諾酮類藥物治療12～18個月，且至少在治療起始的2個月加用吡嗪酰胺。

對于耐多藥結核病患兒，廣泛性肺結核或播散性肺外結核應根據藥敏試驗結果，在治療方案中至少包含4～6種抗結核藥物，具體的藥物劑量及藥物分組見表4。

表2 2010年《兒童結核病的治療(快速建議)》[11]中兒童結核病的治療方案

注H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇

表3 2014年第2版《國家結核病規劃關于兒童結核病處理指南》[6]中有關敏感兒童結核病的治療方案

注H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇

表4 2014年第2版《國家結核病規劃關于兒童結核病處理指南》[6]耐藥結核病治療中用到的藥物分組匯總

注第五組：療效不確定的三線藥物，WHO不推薦其作為耐多藥結核病患者的常規用藥；同時該組藥物未給出兒童的用藥劑量，因此未予列出。該指南未明確吡嗪酰胺的兒童日劑量；“-”表示指南未列出。a：除乙胺丁醇外，建議其他藥物在兒童中的使用劑量接近推薦劑量的上限。由于兒童視神經炎的監測非常困難，因此乙胺丁醇推薦用量為15 mg/kg；b：乙胺丁醇和吡嗪酰胺的藥敏試驗結果可信度不高，因此未做藥敏試驗或結果為敏感時，均可考慮加用其他一種藥物；c：可從每組中選取一種藥物；在兒童中優先推薦阿米卡星靜脈注射；d：可以從這些藥物中選取一種或多種來組成4種新藥的治療方案；e：對氨基水楊酸(包括對氨基水楊酸鈉)與酸性溶液(如酸奶或橙汁)同時服用可促進吸收

2016年WHO相關專家依據當前的研究數據，將《世界衛生組織耐藥結核病治療指南(更新版)》[23]發表在EuropeanRespiratoryJournal。主要變化包括增加了耐多藥短療程治療方案，提高了氟喹諾酮類藥物的地位，二線口服藥物組中由利奈唑胺和氯法齊明替代了對氨基水楊酸。關于兒童在內的耐藥和耐多藥結核病的治療建議有：(1)利福平單耐藥或非耐多藥患者：建議采用耐多藥結核病的治療方案，如短程耐多藥治療方案(包含7種抗結核藥物，即4～6個月卡那霉素、莫西沙星、丙硫異煙胺、氯法齊明、吡嗪酰胺、高劑量異煙肼和乙胺丁醇加5個月莫西沙星、氯法齊明、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，總療程為9～12個月)，或者應用包含異煙肼的長療程方案(表5)。(2)關于短療程方案：耐多藥或者利福平單耐藥患者，首選9～12個月的短程耐多藥治療方案。如患者對方案中的任何藥物耐藥(異煙肼除外)，需要更換為長療程方案治療。(3)關于長療程方案(8個月強化期加12個月鞏固期)：藥物選擇的原則與之前的指南相同。

(三)新型抗結核藥物的應用

2017年WHO和全球結核病聯盟發布了《使用適合兒童的復方抗結核藥物制劑治療兒童結核病的聲明》[15]。該藥物主要適用于體質量為25 kg以下的兒童。強化期為三藥合一劑型(利福平75 mg+異煙肼50 mg+吡嗪酰胺150 mg)，鞏固期為兩藥合一劑型(利福平75 mg+異煙肼50 mg)；兩種劑型的服用劑量均為1片(4～7 kg)、2片(8～11 kg)、3片(12～15 kg)、4片(16～24 kg)。此外，針對病變廣泛、HIV高流行或異煙肼高耐藥率地區的兒童，應在強化期加用乙胺丁醇。該制劑為水分散片，口味好，易于被兒童接受，簡化了治療方案，可提高治療的依從性和完成率，防止耐藥結核病的發生。WHO和聯合國兒童基金會強烈建議針對兒童結核病的治療，應停止使用成人劑型藥物，全球共同努力推動該藥在兒童結核病治療中的應用。

關于治療兒童耐多藥結核病的新藥，目前也在研發和推廣中。2016年WHO發布了《德拉馬尼在兒童和青少年(6～17歲)耐多藥結核病治療的應用指導》[14]，提出在兒童和青少年耐多藥而又無法應用短程耐多藥治療方案的特殊情況下，可在長療程方案中加用德拉馬尼。

表5 《世界衛生組織耐藥結核病治療指南(2016更新版)》[23]中耐多藥結核病長療程方案的藥物分組及方案

四、兒童卡介苗接種

目前認為，卡介苗對結核病的保護作用差別較大，但有證據表明其可以有效預防新生兒的重癥結核病[24]。第2版《國家結核病規劃關于兒童結核病處理指南》[6]推薦，在結核病高發區或結核病暴露程度較高的地區，所有新生兒均需進行卡介苗接種；而HIV陽性的兒童不應進行接種，因接種可能會導致疾病加重或者引發嚴重的卡介菌播散。由于當前暫無證據表明卡介苗二次接種可加強疫苗保護作用，不推薦進行卡介苗二次接種[25]。

卡介苗引起的相關疾病的治療也有一定的特殊性。牛分枝桿菌對吡嗪酰胺耐藥，治療需要使用大劑量的其他一線抗結核藥物。例如，專家推薦治療卡介苗接種引起的疾病需要用20 mg/kg(最大劑量300 mg)的異煙肼和20 mg/kg(最大劑量600 mg)的利福平，連續服用9個月，并對藥物毒性和治療反應及時監測[26]。

結 語

兒童結核病指南和建議等的不斷更新，體現了當前兒童結核病防控政策的演變。隨著全球對兒童結核病防控的重視，以及針對兒童結核病的指南和建議等陸續出臺和更新，為當前兒童結核病的診斷、治療、管理等給出了明確的推薦意見和操作流程，為推動全球兒童結核病行動提供了保障。

需要指出的是，雖然關于兒童結核病研究數據逐漸增多，為當前兒童結核病診治指南和建議等策略的制定提供了基礎數據，但是目前仍然缺乏來自兒童的大樣本、多中心研究。此外，由于兒童結核病的管理在不同國家和地區之間仍存在較大的差異，因此各國在參考WHO指南和建議時應結合本國的國情制定具體實施細則。WHO指南和建議等策略往往是根據已發表的研究數據對推薦意見進行量化，如通過利益評估分為強烈推薦或有條件推薦等，根據證據等級分類評估為高中低等不同等級，并建議各國針對指南的部分細則可根據實際情況進行調整。因此，針對具體的推薦意見是否符合我國國情，需要通過具體的研究數據、臨床實踐進一步評估。

盡管如此，對WHO的指南和建議等內容進行梳理非常有助于我們了解當前兒童結核病面臨的問題、關注的重心，以及管理策略的演變。對于我國兒童結核病的防控具有非常重要的引領作用。兒童結核病的防控任重而道遠，控制兒童結核病，提高兒童生存質量，需要全世界聯合起來共同行動。

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