Sneddon綜合征2例分析

劉艷君，馬艷玲，劉鑫鑫，葉娜，陳紅燕，張玉梅

Sneddon綜合征（Sneddon syndrome，SS）是一種罕見的神經皮膚綜合征，臨床主要表現為廣泛皮膚網狀青斑，合并局限和良性過程的反復缺血性卒中事件[1]。其他常見的伴隨疾病和癥狀包括高血壓、頭痛、雷諾氏現象、靜脈血栓形成、癲癇、腎臟病、心臟病、認知功能障礙等，女性患者可有反復流產[2]。目前國內關于SS報道還較少。本文總結了首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心以“多次腦梗死”就診的2例SS患者的臨床資料，分析該疾病的臨床表現、診斷及治療，以提高臨床對該綜合征的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年8月1日-2017年6月1日于首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心住院治療的經皮膚活檢結果證實為Sneddon綜合征的患者共2例。

1.2 研究方法 回顧性分析患者臨床資料，總結其臨床表現、實驗室檢查、神經影像學檢查、認知功能評價、神經病理學特征及治療。

實驗室檢查：2例患者均行血尿便常規、血脂、糖化血紅蛋白、肝腎功能、凝血功能、血清同型半胱氨酸、免疫相關檢查[血沉、C反應蛋白、補體C3、補體C4、類風濕因子、抗鏈“O”、心磷脂抗體、免疫全套、抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）、狼瘡抗凝物]、腫瘤標志物相關檢查、腦脊液檢查（腦脊液常規、生化、革蘭染色、抗酸染色、墨汁染色、常見病原體抗體、腦脊液蛋白電泳、IgG合成率及細胞學檢查）。第一例患者同時完善了線粒體腦病相關篩查[血清乳酸、尿檢線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作（mitochondrial encephalopathy myopathy，lactic acidosis，and stroke-like episodes，MELAS）相關檢查]。

影像學檢查：2例患者均完善了頭磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）、頸部血管超聲、主動脈弓超聲、腎動脈超聲、下肢動脈超聲、經顱多普勒、主動脈弓彩色超聲、心電圖、24 h動態心電圖、超聲心動圖、微栓子監測及發泡實驗、肺計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、甲狀腺B超等檢查。

認知量表評價：2例患者均行認知功能測評，包括蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assessment，MoCA）、簡易智能精神狀態檢查量表（Mini-mental State Examination，M M S E）、中國修訂韋氏成人智力量表（Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised in China，WAIS-RC）、臨床記憶量表。

病理學檢查：2例患者均完善了網狀青斑處皮膚活檢。

2 結果

2.1 病例介紹 病例1：男，32歲，因“突發言語不利5 d”于2014年10月14日入院。患者入院5 d前飲酒后出現吐字不清，但聽理解、表達、閱讀、書寫正常，無頭痛頭暈、肢體麻木無力、肢體抽搐及二便失禁等癥狀。入院頭MRI提示右額皮層新發缺血梗死灶（圖1）。既往史：10年前曾患“腦梗死”，主要表現為言語不清，但能正確表達和理解他人言語，治療后未遺留后遺癥狀。6年前患者雙手、胸背及雙腿皮膚出現網狀青斑，天氣寒冷時青斑明顯。1.5年前再次患“腦梗死”，表現為右側肢體無力及高級皮層功能受損，主要表現為記憶力及計算力減退，治療后遺留高級皮層功能下降。否認高血壓、糖尿病等病史。吸煙史15年，6支/日。既往無疲勞現象，其家族中無類似病史。體格檢查：體溫36.5℃，呼吸18次/分鐘，心率74次/分鐘，血壓136/108 mmHg。內科系統查體可見患者四肢、胸背部存在廣泛的藍紫色網狀青斑，皮膚較粗糙（圖2）。神經系統檢查：神志清楚，構音障礙，記憶力、計算力減退，定向力尚可。左側中樞性面癱，余顱神經查體未見異常。四肢肌力、肌張力、共濟查體正常。感覺、深淺反射正常，病理征陰性。

病例2：男，39歲，因“反復出現右側肢體無力2.5年”于2017年5月3日收入院。現病史：患者2.5年內反復出現4次腦梗死。第一次為2.5年前，表現為左側下肢無力，當時MRI可見右側頂葉、半卵圓中心異常信號，治療后未遺留明顯后遺癥。第二次為2年前，表現為左側下肢無力，MRI可見右側額頂葉新發異常信號，治療后未遺留后遺癥。第三次為1年零9個月前，患者出現右側肢體無力，伴言語不利，MRI示左側頂葉新發梗死灶，治療后未遺留后遺癥。第四次為1.5年前，表現為右側肢體無力，MRI提示雙側基底節區、雙側腦室旁、雙側額葉多發小片狀梗死灶（圖3）。既往史：高血壓病史6年，最高204/120 mmHg，規律服用降壓藥物治療。皮膚網狀青斑病史10余年，呈藍紫色，站立位或天冷時加重。吸煙史20余年，已戒2.5年。飲酒史20余年，已戒2.5年。家族中無類似病史。體格檢查：體溫36.4℃，呼吸20次/分鐘，心率73次/分鐘，血壓135/87 mmHg。內科系統查體可見患者四肢存在藍紫色網狀青斑，坐位及站立位時明顯，平躺時青斑減輕（圖4）。神經系統檢查：神志清楚，記憶力及計算力減退。左眼視野缺損。右側中樞性面癱。余顱神經查體未見異常。四肢肌力、肌張力、共濟正常。感覺、深淺反射查體正常。雙側Hoffmann征陽性，巴氏征未引出。

圖1 第1例患者頭MRI

圖2 第1例患者皮膚表現

圖3 第2例患者頭MRI結果

綜上所述，2例患者均表現為皮膚網狀青斑，青斑與環境溫度及體位變化明顯相關，寒冷及站立位時明顯，氣溫回升或平躺位時青斑則減輕。同時患者均存在多次的缺血性卒中事件，每次發病癥狀較輕，恢復快。查體可發現2例患者均存在認知功能下降，以記憶力及計算力下降為主。

2.2 實驗室檢查 2例患者血常規、尿常規、便常規、糖化血紅蛋白、凝血功能、腎功能、電解質、免疫相關檢查、腫瘤標志物篩查均未見明顯異常。第1例患者血清同型半胱氨酸水平為16.6 μmol/L（≤15 μmol/L）。血乳酸水平為3.5 mmol/L（0.5～1.7 mmol/L）。線粒體腦病篩查：尿檢MELAS相關檢查（A3243G、A8344G、T8993G、T8993C、G13513A）未發現突變。腦脊液檢查未見明顯異常。第2例患者血清同型半胱氨酸水平為22.1 μmol/L（≤15 μmol/L），腦脊液檢查示腦脊液蛋白58.93 mg/dl（15～45 mg/dl），腦脊液24 h鞘內IgG合成率弱陽性（19.54 mg/ml）。

2.3 影像學特征 2例患者的頭MRI均可見多發的缺血梗死灶及軟化灶。血管方面評價，2例患者的顱內及頸部大血管、腎動脈、下肢動脈均未見明顯血管狹窄，第1例患者主動脈弓存在斑塊（強回聲，長度3.7 mm，厚2.2 mm）。2例患者的心臟方面評價，包括卵圓孔未閉方面篩查均未見異常。腫瘤相關篩查未見異常占位。

2.4 認知量表評價 2例患者的MMSE得分在正常范圍內。MoCA分別為17和22分，提示存在認知功能障礙。WAIS-RC全量表分（Intelligence Quotient，IQ）分別為54分和66分，存在輕度智力缺損。臨床記憶量表記憶商（Memory Quotient，MQ）分別為71分和77分，記憶商處于邊界（差水平）。

2.5 病理學特征 住院期間為2例患者行大腿皮膚活檢，第1例患者結果提示表皮角化過度，部分區域上皮腳下延呈網狀，部分區域棘細胞增生，真皮淺層小血管周圍少許淋巴細胞浸潤，符合SS的病理表現（圖5）。第2例患者光鏡結果顯示真皮淺層小血管周圍少許淋巴細胞浸潤（圖6），超薄切片電鏡檢查結果顯示皮膚組織真皮層細胞內皮細胞核增大，血管管腔狹窄，周圍可見淋巴細胞浸潤（圖7），符合SS病理表現。

圖4 第二例患者皮膚表現

圖5 第一例患者右側大腿皮膚活檢結果（HE染色，×40）

圖6 第二例患者左側大腿皮膚活檢結果（HE染色，×10）

2.6 診療經過 依據SS的診斷標準，綜合考慮患者的臨床表現及各項輔助檢查結果，2例患者均確診為Sneddon綜合征。住院期間，2例患者均予以阿司匹林抗血小板聚集，他汀降脂穩定斑塊，對于認知功能下降，予以改善認知藥物，同時均予以甲鈷胺、葉酸、維生素B6降同型半胱氨酸治療。2例患者治療后青斑顏色均變淺，通過電話隨訪得知，目前未再出現腦血管病事件。

3 討論

SS的發病率低，僅為4/（1×106）[3]。在臨床實踐中，由于患者因急性腦血管病事件就診，神經科醫師往往關注神經系統疾病，而皮膚網狀青斑并沒有得到應有的重視。對于皮膚科醫師而言，又往往更關注皮膚臨床表現，忽略了神經系統癥狀及體征，導致SS的誤診率及漏診率高。

SS是主要累及中小血管的非炎癥性血栓閉塞性的全身系統性疾病，目前病因尚不明確，常于兒童時期發病，并逐漸進展。SS有明顯性別差異，多見于20～40歲的女性患者，而在小于10歲或大于65歲的年齡段中少見[3]。但本研究中的兩例患者均為30～40歲男性，提示中年男性在本疾病中也應得到重視。

SS臨床主要表現為廣泛皮膚網狀青斑，合并多次的腦血管病事件，皮膚損害多出現于腦血管病事件之前，也有少數患者的皮膚網狀青斑發生于缺血性卒中之后或同時發生。網狀青斑多發生于四肢（100%）、軀干（84%～89%）、臀部（68%～74%）、面部（15%～16%）、手或腳（53%～59%）[4-5]，形狀類似花邊狀，顏色呈紅色或藍紫色，當天氣寒冷或站立位時加重，溫暖及適度按壓皮膚時可緩解或消失，其原因可能與小動脈閉塞所致皮膚局部血流減少及局部的皮膚小靜脈血管收縮有關。本病的神經系統損害多以廣泛的多發性腦梗死為主，可反復發生，常可表現為輕偏癱、語言障礙及感覺異常。SS的常見伴隨疾病有高血壓、頭痛、雷諾氏現象、靜脈血栓形成、癲癇、腎臟及心臟疾病，女性患者可有反復流產，其他部位損害也可見于眼部受累及胃腸道受累。本研究中2例患者，均存在典型的皮膚網狀青斑，伴多次發生的腦梗死，第1例患者網狀青斑發生于首次缺血性卒中之后，第2例患者皮膚網狀青斑發生于缺血性卒中之前。依據患者的臨床表現，并不難篩選出可能的SS患者。網狀青斑可作為特征性臨床表現，有助于與其他疾病相鑒別。

圖7 第二例患者左側大腿皮膚超薄切片電鏡檢查結果（醋酸雙氧鈾-枸櫞酸鉛染色，×10000）

認知功能障礙在SS患者中并不少見，發生率大概在77%[4]。目前的研究認為，SS由于反復發生腦缺血事件，會導致腔隙性腦梗死、腦白質疏松等損傷，逐漸造成認知功能下降[4]。本研究中的2例患者均存在認知功能障礙。故對于SS患者，同時要關注患者的認知功能，針對認知功能受損情況，進行相應的治療。

在實驗室檢查方面，有研究表明，近80%的SS患者存在抗磷脂抗體（antiphospholipid，APL），抗磷脂抗體在SS的發病機制中發揮著重要作用[6-7]。本研究中的2例患者均未發現存在抗磷脂抗體，而其他化驗檢查并沒有特異性。對于容易與SS疾病相混淆的疾病，如動脈粥樣硬化性腦梗死、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作、原發性中樞神經系統血管炎等疾病，需要結合患者既往病史，完善相關危險因素檢查，必要時完善免疫抗體相關篩查、血清乳酸測定等相關檢查進行鑒別。在神經影像學檢查方面，2例患者的MRI均發現時間多發、部位多發的缺血梗死灶或軟化灶，而血管影像學評價均未發現明顯顱內外血管狹窄或閉塞，結合患者的既往史、危險因素，可以與大動脈粥樣硬化性卒中相鑒別。對于心臟方面進行篩查，2例患者均未發現心源性栓塞證據，可以與心源性卒中相鑒別。病理學檢查可以進一步證實SS[8]。活檢結果可見部分區域上皮腳下延呈網狀，棘細胞增生，真皮淺層小血管周圍少許淋巴細胞浸潤。雖然皮膚活檢屬于有創操作，但其操作簡單，手術風險小，不失為一種可提供確診依據的有效檢查手段。

治療方面，SS目前尚無標準的治療方案，主要采取控制危險因素（如吸煙、肥胖）、抗凝或抗血小板、免疫抑制劑為基礎的治療方案，女性患者要限制避孕藥的應用[9-10]。存在認知功能下降的患者，可予以改善認知療法如環磷酰胺、奎拉西坦等，并進行認知功能訓練[11]。

臨床遇到多次的卒中事件患者，一定要注意患者有無皮膚異常。網狀青斑是SS的特征性皮膚表現，如遇到這樣的患者，一定要尤為謹慎，必要時可進一步完善皮膚病理活檢檢查明確。

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