替米沙坦聯合復方丹參滴丸對原發性老年2級高血壓患者血壓及血管內皮功能的影響

韓璐，宋舜堯，王夢楠，李蕾，唐勇，陳國華

（1.濰坊醫學院，山東 濰坊 261000；2.濰坊市人民醫院，山東 濰坊 261000）

隨著中國人口老齡化的不斷進展，老年人高血壓的患病率逐年增加。同時，高血壓可顯著增加老年人罹患心腦血管等疾病的風險，是老年人致死、致殘的主要原因之一［1］。筆者選取了65～75歲不合并或者合并1～2個心血管危險因素的84例2級高血壓患者作為研究對象，觀察其在常規服用替米沙坦的基礎上加用復方丹參滴丸后，對收縮壓、舒張壓、血清一氧化氮（NO）、內皮素（ET-1）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）以及踝肱指數（ABI）的影響，探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取就診于濰坊市人民醫院高血壓專家門診以及保健三科病房的原發性老年2級高血壓患者82例，其中男性48例，女性34例，年齡65～75歲。2級高血壓診斷標準參照《中國高血壓防治指南》［2］規定：160≤收縮壓（SBP）≤179 mmHg和（或）100≤舒張壓（DBP）≤109 mmHg。根據指南中高血壓患者心血管風險水平分層，選取中危組，即：2級高血壓患者無（或）合并1～2個危險因素。血瘀證診斷標準：參考中國中西醫結合學會活血化瘀專業委員會《實用血瘀證診斷標準》［3］，符合其中主要標準1條、或次要標準2條即可診斷血瘀證。依據主要標準每條2分，次要標準每條1分，作為血瘀證量化評分準則。血瘀證療效判定標準依據《中藥新藥治療高血壓病的臨床研究指導原則》［4］，根據癥候評分，分為顯效、有效、無效3個等級。排除標準：引起繼發性高血壓的疾病、H型高血壓［5］、3個月內發生過急性腦血管病或心臟疾病，嚴重肝腎功能不全，有活動性出血者。脫落標準：（1）用藥依存性差，出現失隨訪者；（2）治療期間發生嚴重肝腎損害、急慢性感染、急性腦血管病、惡性腫瘤等疾病者；（3）實驗過程中不接受系統治療，自己要求終止治療者；（4）服藥過程中，有出血傾向者，PT延長、某些指標潛血等；（5）服藥過程中，出現肌酸、肌痛、心肌酶譜CK／CK-MB升高等診斷為橫紋肌溶解者；（6）對阿司匹林過敏者，不良反應嚴重者；（7）剔除和脫落率＜10%。將82例患者按照隨機數字表法分為兩組，每組41例。其中觀察組男23例，女18例，年齡（69.80±3.15）歲；對照組男25例，女16例，年齡（69.51±3.14）歲。

1.2 方法 治療前，所有的患者停服原有降壓藥時間＞2周，同時每日晨起服用安慰劑1片洗脫。測量并記錄82例患者治療前1 d血壓、心率、身高、體質量。采集空腹靜脈血，測定安全性指標：三大常規、凝血常規、肝腎功、心肌酶譜、血脂、血糖；療效指標：血清 NO、ET-1、MMP-9；ABI統一于上午 9點進行測量?；A治療方案：所有患者均口服阿司匹林腸溶片（商品名拜阿司匹靈，國藥準字H20130078，拜耳醫藥保健有限公司生產）0.1 g，每天1次；阿托伐他汀鈣片（商品名立普妥，國藥準字H20051407，輝瑞制藥有限公司生產）20 mg，每天1次。治療方案：2組患者每日晨起均服用替米沙坦（商品名美卡素，德國勃林格殷格翰藥業有限公司生產）80 mg，觀察組加用復方丹參滴丸（天力士制藥集團股份有限公司）每次10丸，每天3次。連續服藥12周，每周測量血壓、心率1次，每月監測患者三大常規、凝血常規、肝腎功能、心肌酶譜、血脂、血糖等指標。療程結束后第1天采集空腹靜脈血，測定血清NO、ET-1、MMP-9，踝肱指數統一于上午9點進行測量。

1.3 觀察指標

1.3.1 血壓的測定 參照《中國血壓測量指南》［6］，選取上午 8：30～9：00時間段，采用臺式水銀血壓計，安靜休息5 min以上，測定所有患者治療前后 SBP、DBP。

1.3.2 基本生化指標測定 由濰坊市人民醫院檢驗科測定。

1.3.3 血管內皮功能指標測定 （1）血清NO測定：使用NO測試盒（由南京建成生物工程研究所生產）測定；（2）ET-1測定：采用 ET-1 ELISA試劑盒（由江蘇晶美生物科技有限公司生產）測定；（3）MMP-9：抽取空腹靜脈血3 mL，置于普通試管中，4 000 r·min－1，離心 10 min，收集上層血清，采用MMP-9 elisa試劑盒（由北京博勝經緯科技有限公司生產），嚴格按照試劑盒說明書操作測定；（4）ABI：由濰坊市人民醫院健康管理中心測定。

1.4 統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行數據分析。計量資料用x±s進行統計描述，組間比較采用成組t檢驗，前后比較采用配對t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前心血管危險因素比較 治療前，2組患者年齡、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDC-C）、體質量指數（BMI）、同型半脫氨酸（Hcy）比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前心血管危險因素比較／x±s

2.2 兩組患者治療前后血壓的變化情況 治療前兩組SBP、DBP差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療后兩組收縮壓、舒張壓均降低，組間比較差異有統計學意義。見表2。

表2 兩組治療前后血壓的變化情況／（mmHg，x±s）

2.3 兩組治療前后血清NO、ET-1的變化情況 治療前兩組NO、ET-1差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，觀察組血清NO升高，ET-1降低。與對照組治療后比較，觀察組經治療后血清NO降低，ET-1升高，組間比較差異有統計學意義。見表3。

表3 兩組治療前后NO、ET-1的變化情況／x±s

2.4 兩組治療前后血清MMP-9、ABI的變化情況治療前兩組MMP-9、ABI比較差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，MMP-9下降、ABI升高。與對照組治療后比較，觀察組經治療后MMP-9升高，ABI降低。組間比較差異有統計學意義。見表4。

2.5 兩組治療前后血瘀證療效比較 兩組治療前后血瘀證癥候有效率比較差異有統計學意義。見表5。

3 討論

血管內皮是介于血液和血管壁之間的物理屏障，可產生多種血管活性物質，調節血管的收縮與舒張。近年來，隨著研究的不斷深入［7］，發現血管內皮不僅可以調節血管緊張性，還有參與炎性反應、抗血栓形成等作用。血管內皮受損時會發生一系列變化導致動脈粥樣硬化，最終導致心血管疾病的發生，因此血管內皮功能受損被認為是引發心腦血管疾病的使動環節［8］。研究發現，高血壓與血管內皮功能之間關系密切，隨著血壓升高，可直接導致血管內皮損傷，同時血管內皮分泌內皮素縮血管，進一步升高血壓［9］，兩者形成惡性循環。國外研究發現［10］，原發性高血壓患者血清中MMP-9的水平明顯高于正常血壓人群，MMP-9可直接影響血管平滑肌的形態與功能，有望成為高血壓病的潛在標志分子［11］。

表4 兩組治療前后mmp-9、ABI變化情況／x±s

表5 兩組治療前后血瘀證療效比較

高血壓在祖國醫學中的隸屬于“眩暈、頭痛”的范疇，高血壓瘀血內阻癥見舌質紫黯、舌有瘀點瘀斑、脈澀、頭痛如刺、痛有定處、胸痛心悸、手足麻木等。對老年高血壓患者的臨床觀察中發現，辨證分型多以血瘀證為主，原因可能是老年人常存在血液高凝狀態，血液黏稠，血流運行速度慢，且同時合并多種器質性疾病，久病耗氣，氣血不足，氣虛無力行血，易導致血瘀［12］。因此高血壓血瘀證在老年人發病中具有多種病理基礎。因此，在降壓的同時，更應注意對血瘀證的治療及預防。高血壓血瘀證對血管內皮損傷的作用主要是通過影響血管內皮細胞的 miRNAs，多項研究證實，miRNA-126、miRNA-155可調控VCAM-1的水平，作為高血血瘀證的機制靶點［13］。

替米沙坦是臨床常用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，是原發性2級高血壓的常規用藥，其降壓效果平穩，藥物不良反應少，近年來研究發現替米沙坦在平穩降壓的基礎上同時能夠保護血管內皮。研究發現替米沙坦可能是通過抑制晚期糖基化終末產物受體的（RAGE）表達來減輕對血管內皮的損傷［14］。對于代謝綜合征患者的研究發現，替米沙坦能夠糾正胰島素抵抗，抑制RAAS系統的激活，降低患者血壓、血糖、血脂等，顯著改善代謝綜合征患者內皮依賴性血流介導的血管舒張功能（FMD）［15］。

復方丹參滴丸自1994年問世以來，在臨床上得到廣泛關注，其中有效成分為丹參、三七、冰片，主要代謝產物為丹參素、三七皂苷R1及人參皂苷Rg1等，具有達峰時間短，起效迅速的特點。復方丹參滴丸的藥理作用也一直是目前臨床應用廣泛的重要原因之一，最主要是通過抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成保護血管內皮功能［16］，同時具有改善微循環、抑制血小板的聚集和黏附、抗氧化、抗炎［17］等作用。目前關于復方丹參滴丸的臨床應用也越來越廣泛，從最初主要用于冠心病心絞痛的治療及預防，隨著研究的不斷深入，發現其能使PCI術后患者左心室射血分數顯著升高，降低PCI術后心肌缺血、心律失常的發生率［18］。復方丹參滴丸還能顯著降低糖腎病患者的尿蛋白水平［19］，同時對于老年高血壓患者合并多種疾病的腎功能損害的治療具有借鑒意義。在對冠心病血瘀證患者的研究中發現，復方丹參滴丸通過降低Bcl-2相關轉錄因子1 mRNA水平，調控凋亡相關基因Bax mRNA的表達，對冠心病血瘀證發揮治療和保護作用［20］。

目前，降壓藥物聯合中成藥配方應用廣泛，不僅能夠改善患者的用藥依從性，進一步提高降壓療效，而且具有保護靶器官的作用。本次研究中，選取了血清NO、ET-1、MMP-9、ABI作為研究血管內皮功能的特異性指標。與治療前相比，兩組收縮壓、舒張壓均降低，且觀察組血壓較對照組顯著下降，表明替米沙坦聯合復方丹參滴丸優于單獨應用替米沙坦的降壓效果。兩組患者治療后，血清NO、ET-1、MMP-9值、ABI均較治療前改善，這與研究表明替米沙坦具有改善血管內皮功能的結論一致。與對照組比較，觀察組經治療后血清NO下降，ET-1上升、MMP-9上升、ABI上升，說明替米沙坦與復方丹參滴丸聯合應用對血管內皮的保護作用更加顯著。

綜上所述，替米沙坦聯合復方丹參滴丸降壓效果明確，不良反應少，且能夠進一步改善血管內皮功能，對老年高血壓患者心腦血管的保護具有重要意義。

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