口服不同劑量普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤療效觀察

肖洋+陳從柏

[摘要]目的：評估不同劑量的普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床療效。方法：2012年1月-2016年12月，根據血管瘤診斷標準納入1～6月齡的患兒，遵循隨機雙盲對照原則，將患兒分為治療1組1mg/kg/d、治療2組2mg/kg/d及治療3組3mg/kg/d進行臨床觀察治療。結果：治療1組總有效率為48.9%，治療2組總有效率為71.1%，治療3組總有效率77.8%，三組有效率比較有統計學意義（P=0.010）。治療1組與治療2組間比較有統計學意義（P=0.031），治療1組與治療3組間比較有統計學意義（P=0.004），治療2組與治療3組間比較無統計學意義（P=0.468）。三組不良反應發生率比較有統計學意義（P=0.001），治療1組與治療2組間比較無統計學意義（P=0.071），治療1組與治療2組間比較有統計學意義（P=0.000），治療2組與治療3組間比較有統計學意義（P=O.031）。結論：口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤安全、有效，隨著劑量加大，有效率逐步提高的同時相關不良反應率也在上升，選用治療2組（即2mg/kg/d組）治療嬰幼兒血管瘤能在保證治療效果的情況下減少不良反應的發生。

[關鍵詞]普萘洛爾；嬰幼兒血管瘤；不同劑量；療效；并發癥

[中圖分類號]R732.2 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2017）06-0092-04

嬰幼兒血管瘤是一種很常見的皮膚良性腫瘤，發病率一般在10%左右，男女發病比率1：2.5～4，早產兒發病率更高，頭面頸部為血管瘤好發部位。嬰幼兒血管瘤一般可分為三期，即增殖期、消退期和消退完成期，1歲以內為增殖期，隨后會逐漸過渡至消退期，最終以脂肪和纖維組織代替。約90%的患兒在7～10歲時消退，約10%的患兒完全消退。臨床工作中，筆者發現不少患兒家長心里精神負擔重，尤其是影響容貌部位的患兒家屬思想負擔很大。因此，大部分患兒家長都迫切希望積極治療。自從2008年法國Bordeaux兒童醫院第一次做了口服普萘洛爾治療血管瘤的報道后，不同國家、地區均做了大量的研究報告，認為B受體抑制劑普萘洛爾治療血管瘤具有較好療效，并推薦普萘洛爾為治療嬰幼兒血管瘤的第一線藥物，起初以口服普萘洛爾治療為主，后來有些學者將β受體抑制劑口服劑型改成外用凝膠劑型應用于臨床，并取得了不錯的效果。筆者就應用口服不同劑量的普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤做了相關研究，評估不同劑量的普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的療效及相關不良反應的差別，現報道如下。

1資料和方法

1.1一般資料：納入標準：①6個月以內嬰兒；②符合嬰幼兒淺表血管瘤的診斷標準；③此次治療前未接受其他任何治療；④排除患有心肺疾病及血液疾病，如：支氣管哮喘、竇性心動過緩、房室傳導阻滯，排除過敏體質等；⑤入院檢查血常規、血電解質、血糖無明顯異常；⑥家屬充分了解該臨床試驗的風險及治療時間，簽署知情同意書，本臨床試驗經筆者醫院醫學倫理委員會討論同意。

共收治符合要求患兒135例，年齡2～6個月，平均3.5個月，其中女99例，男36例，男：女=1：2.75，頭面頸部72例，軀干30例，四肢33例；采用隨機雙盲對照的原則，根據患兒的性別、年齡、病程、血管瘤部位及大小等，給予普萘洛爾的劑量分為三組，治療1組：普萘洛爾為1mg/kg/d；治療2組：普萘洛爾為2mg/kg/d；治療3組：普萘洛爾為3mg/kg/d。

1.2給藥方式：起始劑量為0.5mg/kg/d，1d分3次給予，將10mg普萘洛爾的藥片碾磨成粉狀，加入到10ml的溫開水攪拌混合均勻，配置濃度為1mg/ml，然后用5ml的注射器抽吸所需劑量的藥物喂食給患兒。3d后，治療1組劑量翻倍至1mg/kg/d，治療2組先翻倍至1mg/kg/d，再治療3d后翻倍至2mg/kg/d，治療3組在治療2組的基礎上再治療3d后改為3mg/kg/d。開始治療后，嚴密觀察患兒心率、呼吸、血糖、睡眠、精神、飲食變化等。達到維持劑量后如無不良反應則出院定期門診隨訪。

1.3隨訪及不良反應記錄：按上述方案，進行最長時間6個月的觀察治療，超過治療時間6個月后的數據資料統計計算時不予納入，但仍行門診隨訪治療。停藥指標：①合并嚴重并發癥；②患兒治療期間合并其他疾病，較輕疾病可予暫停藥，待其他疾病好轉或治愈后再繼續治療；③治療效果理想，血管瘤停止生長、退縮。觀察指標：拍攝患兒瘤體照片，詢問并記錄不良反應的發生情況，記錄出現不良反應的時間及維持時間，以及停藥后的反應和重新開始治療后有無再次出現相似的情況。常見的全身不良反應記錄如下：睡眠改變、心率異常、低血糖、低血壓、胃腸道不適、高血鉀癥、支氣管痙攣、手足發冷、皮疹、疲乏、食欲降低、發汗等。

1.4療效評價：治療持續時間為6個月，采用Achauer等提出的4級標準進行療效評價。Ⅰ級（差）：瘤體縮小G25%；Ⅱ級（中）：瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級（好）：瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級（優）：瘤體縮小>75%。療效分為不顯效及顯效，不顯效為Ⅰ級+Ⅱ級，顯效為Ⅲ級+Ⅳ級。

1.5統計學分析：采用SPSS 24軟件包對數據進行統計學處理。樣本率的比較采用x²檢驗，P<0.05為差異具有顯著性。

2結果

2.1治療結果：135例患兒總顯效率為65.9%。治療l組顯效率48.9%，治療2組顯效率71.1%，治療3組顯效率77.8%，三組顯效率比較有統計學意義（P=0.010<0.05），認為三組顯效率比較存在差別。然后行組間比較，治療1組與治療2組間比較有統計學意義（P=0.031GO.05），治療1組與治療3組間比較有統計學意義（P=0.004G0.05），治療2組與治療3組間比較無統計學意義（P=0.468>0.05），見表1。典型病例治療前后照片見圖1～3。

2.2不良反應：本試驗統計分析研究說明口服普萘洛爾總體安全有效，隨著劑量加大，雖然有效率亦可提高，但相關不良反應率也在上升，治療2組在保證療效的情況下減少了不良反應率的發生，治療嬰幼兒血管瘤劑量推薦選擇2mg/kg/d。其中有2例較嚴重的患兒血管瘤出現破潰糜爛，未影響治療進程，4例患兒出現消化道不適及支氣管痙攣選擇停藥治療，16例患兒因治療過程中出現不良反應后停藥或減量待情況穩定好轉后繼續治療，28例患兒治療3個月后未按醫囑定期隨訪。三組不良反應發生率比較有統計學意義（P=0.001GO.05），治療l組與治療2組間比較無統計學意義（P=0.071>0.05），治療1組與治療3組間比較有統計學意義（P=.000G0.05），治療2組與治療3組間比較有統計學意義（P=0.031GO.05），見表2。endprint

3討論

普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤在基礎與臨床研究方面均已有大量的文獻報道。在基礎研究方面其作用機制可能是：①血管收縮：阻滯腎上腺素、抑制內皮型NO合酶（eNOS）活化；②血管生成抑制：抑制血管生成因子的表達、抑制血管內皮祖細胞（EPCs）的遷移；③誘導細胞凋亡、B淋巴細胞（Bcl）-2過度表達、抑制。腎素Ang系統（RAS）。β-受體阻滯藥在嬰幼兒血管瘤早期可促進收縮血管，中期抑制血管瘤血管生成，末期加速相關細胞凋亡。其作用機制可能是多方面、多因素相互作用的結果。單一應用普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的報道非常多，還有將口服劑型改成外用劑型治療淺表嬰幼兒血管瘤的報道。應用普萘洛爾治療腮腺、顏面部、眼部、呼吸道、肝臟以及其他部位、嚴重威脅患兒生命的嬰幼兒血管瘤也有報道，并取得了較好療效。在聯合用藥治療方面，有關文獻報道了深部臟器存在血管瘤的嬰幼患兒應用普萘洛爾聯合激素治療亦取得了良好的治療效果，并且口服普萘洛爾加其它方法能減少口服普萘洛爾的劑量和相關副作用。

盡管普萘洛爾藥物治療效果理想，但仍有一些不良反應發生，不良反應主要包括：睡眠改變、心率異常、低血糖、低血壓、胃腸道不適、高血鉀癥、支氣管痙攣、手足發冷、上消化道返流、皮疹、疲乏、食欲降低、發汗等，其中又以睡眠改變、心率異常、低血糖、低血壓多見，多出現于高劑量（大于2mg/kg/d）使用后，不良反應主要發生于治療早期，大多發生于治療開始后的前1周，如果患兒無特異性體質，可通過減少藥物劑量后再緩慢增加劑量的方式達到維持劑量，通過嚴格篩選納入的患兒極少發生需停藥而不能繼續堅持治療的情況。如通過從小劑量開始逐步增加至維持劑量、嚴密監測患兒心率、精神神智、呼吸、飲食、血糖、體溫、睡眠等，早期發現，早期干預對癥治療，這些不良反應均可得到緩解甚至消失，大部不良反應較輕，一般無需特別處理，不影響繼續治療，隨著維持治療時間延長，絕大部分不良反應可自行消失。

普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤仍有很多問題未得到較明確的解決，如從患兒什么時候開始需要治療？用藥劑量多大？需要多長維持治療時間？如何減少不良反應的發生？是否需要聯合其他方式的治療方法？聯合那種治療方式可取得最佳的治療效果？什么樣類型的血管瘤患兒不需要治療等？本研究就單從使用不同劑量的普洛萘爾做了相關分析，從臨床實踐及統計分析的數據結果可以初步得到以下結論：口服普萘洛爾安全有效，隨著劑量加大，有效率可提高，但相關不良反應率也在上升，綜合考慮，選用普萘洛爾2mg/kg/d治療血管瘤可在保證療效的情況下減少不良反應的發生。單一臨床研究試驗數據可能存在很多偏倚，還需要組織多中心對照隨機雙盲試驗解決。

[收稿日期]2017-02-28

[修回日期]2017-04-20

編輯/李陽利endprint