發作性睡病患者的血清EB病毒回顧性分析研究

豐云舒 劉艷驕

(中國中醫科學院廣安門醫院,北京，100053)

發作性睡病(Narcolepsy)是睡眠醫學領域的罕見病，以嗜睡、發作性猝倒、睡癱、入睡前幻覺及夜間睡眠紊亂為主要臨床特點，患病率為0.03%～0.16%，可嚴重影響患者的生活質量，甚至釀成意外事故而危及生命[1]。EB病毒感染是常見的病毒感染，致病廣泛，且多數為無癥狀感染。在睡眠醫學領域中，目前已明確EB病毒抗原抗體的變化導致相關淋巴組織增生與兒童睡眠呼吸暫停綜合征的發病和預后密切相關[2]，與發作性睡病的關系尚缺乏探討?，F將臨床搜集到診斷為發作性睡病患者EB病毒血清檢測結果作初步回顧性分析，嘗試闡述發作性睡病與EB病毒感染之間的關系。

1 臨床資料

1.1 一般情況 本資料來源于中國中醫科學院廣安門醫院睡眠醫學專題門診與檢驗科。2014年3月27日至2017年8月29日在中國中醫科學院廣安門醫院睡眠專題門診就診、進行EB病毒血清檢測并明確診斷為發作性睡病患者503例。其中，男性343例，女性160例，就診年齡4～76歲。

1.2 診斷標準根據 《睡眠障礙國際分類》(ICSD-3)中提出的診斷標準，可分為I型發作性睡病和Ⅱ型發作性睡病[3]。I型(猝倒型)發作性睡病患者主訴持續性日間過度睡眠至少持續3個月；有明確存在強烈情感誘發突然雙側肌張力喪失，偶見深部腱反射增強的明顯猝倒癥狀；夜間多導睡眠圖(PSG)及多次睡眠潛伏期試驗(MSLT)出現2次或2次以上睡眠始發快速眼動睡眠，并且睡眠潛伏期平均≤8 min；和/或腦脊液下丘腦分泌素-1≤110 pg/mL。Ⅱ型(非猝倒型)發作性睡病除上述情況外，無典型猝倒表現；和/或PSG及MSLT結果異常不能被其他原因解釋；嗜睡和MSLT檢測結果不能被其他原因更好地解釋，如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、睡眠相位后移癥或藥物和物質或它們的撤退反應。

1.3 研究方法 將門診就診且符合診斷標準的患者門診診療數據庫與檢驗科數據進行整理，對數據資料完整的503例進行以描述為主的統計分析。

2 患者EB病毒血清檢測情況分析

中國中醫科學院廣安門醫院睡眠醫學專題門診劉艷驕主任醫師對發作性睡病患者所進行的EB病毒血清檢測包括EB病毒衣殼抗原IgG抗體(EBV-CA-IgG)、EB病毒衣殼抗原IgM抗體(EBV-CA-IgM)、EB病毒核抗原IgG抗體(EBV-NA-IgG)、EB病毒早期抗原IgM抗體(EBV-EA-IgM)等四項。檢測方法為抽血前一天避免大量飲酒，空腹采集靜脈血，采血后及時送檢，經檢查標本合格后進行檢測。本研究對此檢查結果進行回顧性描述統計分析，所有入選患者已明確診斷為發作性睡病。

2.1 首診患者情況 首診共444例，其中包括59例。男性297例，女性147例，男/女≈2∶1。見表1。

表1 首診患者的EB病毒血清檢測結果

4種抗體以陽性與陰性區分，在理論上有15種組合情況，實際出現9種情況。見表2。

表2 首診患者的EB病毒血清檢測結果具體情況

發作性睡病人群中，以EBV-CA-IgG與EBV-NA-IgG同時陽性為主，全陰性為次。

2.2 復查患者情況 復診患者共有59例，男性46例，女性13例。所有患者根據檔案查詢，符合發作性睡病的痊愈標準。在EBV-CA-IgG與EBV-NA-IgG陽性患者57例中，其中1例由4項全陽性轉歸，血檢日期相距367天，其余56例血檢與治療前相同，2例4項全陰性患者,首診亦為4項全陰性。提示治療不能使EBV-CA-IgG與EBV-NA-IgG陽性轉陰。其中1例EBV-CA-IgM與EBV-EA-IgM轉陰可能與病程自然進展有關，也可能與中藥治療有關，有待于進一步探討。

表3 復診患者EB病毒血清檢測結果

表4 復診患者EB病毒血清檢測結果具體情況

3 討論

EB病毒,全稱為Epstein-Barr病毒病毒(EBV)是目前臨床常見病毒之一,主要侵犯人類B淋巴細胞的皰疹病毒群,屬皰疹病毒科γ亞科DNA病毒,已明確與Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌等有關。可通過唾液或血液傳播,小兒通過手、玩具以及其他物品傳遞病毒引起感染。研究顯示，男性感染率高于女性，未成年組感染率高于成年組，幼兒和學齡前兒童較為多見[4]，與發作性睡病中的EB病毒感染情況相似。首發癥狀發熱、咳嗽、皮疹、眼瞼浮腫、淋巴結腫大等，多為呼吸道感染、川崎病、特發性血小板減少性紫癜、病毒性心肌炎、病毒性腦炎[5]。EBV有兩種感染形式。一是增殖性感染。首先合成早期抗原(EA),接著是DNA復制、衣殼抗原(VCA)和膜抗原(MA)合成,最后組成完整的病毒顆粒釋放,引發系列免疫炎癥導致細胞溶解死亡。上述抗原均可在體內產生相應的抗體,其中EBV-CA-IgM抗體在感染早期出現,可持續數周～3個月,EBV-CA-IgG在病程進入恢復期后滴度下降,以低水平維持終身。EBV另一種感染方式為潛伏感染。感染后多數B細胞中的病毒基因組處于潛伏狀態,病毒不自主復制,僅隨細胞周期復制,在細胞內維持穩定的拷貝數,EBV-CA-IgG水平下降,EBV-NA-IgG開始出現,隨后EBV-CA-IgG抗體與EBV-NA-IgG維持在低水平[6]。EBV有逃避人體免疫攻擊的機制，能夠長期潛伏在人體中，在人體免疫力下降時激活并增殖[7]。大量實驗揭示EBV與各種自身免疫性疾病的發病機制相關[8]，而發作性睡病被一定程度上認為是免疫疾病。EBV的gp350/220蛋白是EBB顆粒包膜的一種重要糖蛋白成分，它能誘導單核細胞分泌IL-1、IL-6、TNF-α等細胞因子[9]。此類細胞因子有可能與發作性睡病的發病直接相關[10]。IL-1能引起嗜睡，誘導TNF-α增加，增加其活性；IL-6具有誘導T細胞產生IL-2作用，而IL-2可引起頭暈乏力、精神癥狀，TNF-α誘導IL-1、IL-6產生。

在我科發作性睡病患者中，91.7% EBV-CA-IgG為陽性，90.7%患者EBV-NA-IgG為陽性，說明絕大部分患者有病毒感染史，且在非急性感染期。EBV在免疫力低下時，誘導產生細胞因子導致嗜睡可能是本病的重要原因。符合伏氣溫病蘊伏千里而發病的特點。中國中醫科學院廣安門醫院睡眠專題門診劉艷驕主任在臨床實踐中認為，本病應辨病論治為主，將EB病毒指標作為病情穩定及常規療程結束后復診階段重要治療參考。如果常規治療結束后再次檢查，EBV-CA-IgM顯示為陽性，常用經驗方炒杏仁9克、豆蔻9克、姜黃9克、青蒿18克、法半夏9克、通草6克、淡竹葉9克、連翹12克、黃芩9克、陳皮10克、茯苓12克、板藍根15克、蟬蛻6克、僵蠶9克，水煎服日一劑，連服7天。鞏固收尾，以防再復。

發作性睡病發病率低，是疑難病罕見病，研究目前尚處于從臨床真實情況進行分析總結階段。EB病毒在普通人群中感染率亦高，并不能直接說明EBV感染是與發作性睡病有因果關系。有待于嚴謹科學實驗設計，設立空白及相關對照組進一步證明其關系。

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