雷替曲塞聯合奧沙利鉑TACE治療BCLCB/C期肝細胞癌的安全性及療效

黃 芳， 龔環宇， 熊正平

近年來，肝細胞癌的發病率逐年增加，其中大部分在就診時已屬中晚期（BCLC B/C期），失去外科切除及消融治療機會，依據BCLC治療標準，治療首選TACE及新藥研究為主的綜合治療［1］。雷替曲塞屬于喹唑啉葉酸鹽類似物，是一種胸腺合成酶抑制劑。目前關于雷替曲塞的研究大都集中于結直腸癌［2-3］和結腸癌肝 轉移［4］及 食管 癌［5］、胃 癌［6］的二 期臨床。目前國內外僅見少量關于雷替曲塞和奧沙利鉑碘油乳劑TACE治療BCLC B/C期肝細胞癌的報道［7］，且納入研究病例數較少。本研究報道雷替曲塞用于肝癌患者治療的安全性和療效。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 2013年8月至2016年8月在湖南省腫瘤醫院暨中南大學附屬腫瘤醫院確診，接受介入治療的BCLC B/C期（BCLC B/C期分期）肝細胞癌患者183例，其中男162例，女21例。年齡17～78歲，中位年齡47.5歲。所有患者均行影像學（彩色多普勒超聲，CT，MRI）及血液檢查。不符合臨床診斷標準的病例，采用經影像學引導下穿刺組織經細胞學或組織病理學證實。術前Child-Pugh分級：A級96例，B級87例。一般臨床資料見表1。

1.1.2 入選標準 ①年齡20～80歲；②患者及家屬依從性比較好，主動簽署知情同意書；③診斷明確；④一般體力情況KPS評分大于80分；⑤患者拒絕行索拉非尼治療，要求行介入治療。排除標準：①患有嚴重的心、腦、腎、肺疾病；②以往化療造成嚴重骨髓抑制；③近期或既往有精神病史；④在本研究中接受過其他藥物TACE治療；⑤大量腹水。

表1 183例肝癌患者的臨床基線特征

1.2 方法

1.2.1 治療方法 采用Seldinger穿刺技術，用5 F RH導管分別在腹腔干或肝總動脈造影，進一步超選擇至肝固有動脈、肝左動脈、肝右動脈，再次造影，明確腫瘤大小、數目及分布情況；有異位血供者，如腸系膜上動脈、胃左動脈、膈下動脈等進行造影。首先予以地塞米松10mg聯合鹽酸帕拉若斯瓊0.25mg經導管推注。對于分布彌散多結節型腫瘤，使導管頭端越過胃腸道、膽囊等空腔臟器供血動脈后進行化療栓塞；對于單發腫瘤，超選至腫瘤供血動脈后，使導管頭盡可能接近腫瘤，然后進行TACE。TACE方案：先采用雷替曲塞（正大天晴公司生產2mg/支）3 mg/m2行肝動脈灌注，然后將奧沙利鉑130 mg/m2和碘化油混合，用注射器反復抽吸形成乳劑后進行化療栓塞。

1.2.2 觀察指標 183例患者經TACE術后1、2、4周，分別檢驗血常規和肝腎功能并觀察臨床癥狀及療效。不良反應參照世界衛生組織（WHO）抗癌藥物毒性分級標準，肝臟損害參照Child-Pugh分級。TACE術后4周再次影像學（CT，MRI）評估療效，療效評價按2010年mRECIST標準，分為完全緩解，（腫瘤內所有動脈強化區消失定義為CR）、部分緩解（至少有30%腫瘤內動脈強化區消失定義為PR）、穩定（任何靶病灶大小變化介于PR和PD之間定義為SD）和進展（與自治療開始后腫瘤縮至最小時比較，活性病灶長徑至少增加20%定義為PD）。有效率定義為CR+PR。隨訪患者生存期。

2 結果

2.1 用藥情況

雷替曲塞總量4.5～6.0 mg，中位值5 mg；奧沙利鉑總量195～260mg，中位值227.5mg，超液化碘油 5～30m l。

2.2 不良反應

雷替曲塞與奧沙利鉑碘油乳劑的毒性反應主要表現見表2。①胃腸道反應：惡心（51.4%）、嘔吐（20.2%）、腹瀉（1.1%）和食欲不振（9.0%）、便秘（22.4%）。未見黏膜炎、口炎（包括口腔潰瘍）、消化不良等不良反應。本研究組患者，惡心嘔吐為輕度（WHO 0/2級），常于用藥后24 h內發生，都為0～Ⅱ度。②骨髓抑制：白細胞減少（特別是中性粒細胞減少）、貧血和血小板減少（發生率分別為21.9%、8.3%和 2.7%）），這些反應為輕到中度（WHO 1/2），于用藥后第1或2周內發生。中性粒細胞計數下降Ⅰ度15.8%，Ⅱ度5.5%，Ⅲ 0.6%。③肝功能受損：主要為轉氨酶及膽紅素升高。術前Child-Pugh A級96例，B級87例；術后48例由A組升至B級，6例由A級升至C級，12例由B級升至C級。本組患者未出現心臟、泌尿系統或神經系統毒性。患者術后短期疼痛反應程度多為Ⅱ度，總占比47.0%。首次治療后，腹痛癥狀及食欲情況明顯好轉。

表2 雷替曲塞碘油乳劑TACE治療HCC的不良反應n（%）

2.3 近期療效

本組CR 9例 ，PR 108例，SD 36例，PD 30例，總有效率63.9%。隨訪5～35個月。163例患者再次接受TACE，仍采用雷替曲塞奧沙利鉑聯合碘油乳劑的治療方案，最多治療次數為6次。本組患者31例失訪，失訪時間多為治療后20～32個月。目前隨訪3例最長生存時間為35個月。見表2。

3 討論

對于TACE術中的化療方案，目前尚不統一。雷替曲塞為新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑，該藥攝入細胞內，迅速代謝為多谷氨酸類化合物，能在細胞內潴留，長時間發揮作用，它對結腸直腸癌細胞系的抑制作用強于5-氟尿嘧啶，不良反應發生率低［8］。藥代動力學研究顯示，患者給予雷替曲塞3mg/m2治療后，血液藥物濃度與時間呈三室模型，受試者靜脈滴注后，藥物達峰時間均在滴注結束時，終末半衰期為 27.4 h［9］。 張鑫等［10］研究發現雷替曲塞持續動脈灌注化療可以在足夠的時間內保持局部組織內高濃度，外周血中濃度極低，導致腫瘤局部藥物濃度高，直接殺死腫瘤細胞，降低全身不良反應。雷替曲塞主要是以原型藥物形式從腎臟排出，不會增加肝臟的負擔。奧沙利鉑是第三代鉑衍生物，療效強于順鉑，無順鉑腎臟毒性，亦無卡鉑骨髓毒性，胃腸道反應輕，無積疊毒性。理論上RO方案適用于肝臟腫瘤的治療。劉文稚［11］研究認為RO方案在臨床療效上與5-FU/LV聯合奧沙利鉑方案相當，但不良反應較輕。王保信等［12］采用不同的雷替曲塞給藥策略對大腸癌肝轉移瘤治療，TACE研究組的1、2年生存率分別為80.0%、55.0%，靜脈輸注對照組的分別為57.5%、32.5%，兩組結果差異有統計學意義（P＜0.05）。認為雷替曲塞經TACE治療肝轉移瘤優于靜脈化療。因此采用RO方案經TACE治療肝細胞癌值得探索。

TACE術后，雷替曲塞和奧沙利鉑的不良反應主要為骨髓抑制，具體表現為白細胞減少、貧血和血小板減少（靜脈化療上述反應的發生率分別為22%、18%和5%；本研究的發生率分別為21.9%、8.3%和2.7%），這些反應通常為輕到中度，于用藥后第1或2周內發生。發生重度白細胞減少和4級的血小板減少，可能會危及生命，尤其與胃腸道不良反應并發時。本組患者無一例達到重度白細胞及血小板減少。全部患者術后4周后，白細胞計數均恢復至正常水平（部分患者使用G-CSF類藥物）。

本組患者中出現惡心嘔吐的臨床癥狀均很輕，且發生率較低，惡心（51.4%）、嘔吐（20.2%）、腹瀉（1.1%）、便秘（22.4%）。惡心和嘔吐程度較輕，通常為WHO 0/2級，常于用藥后24 h內發生。腹瀉通常為輕或中度，可能與白細胞減少有關。TACE術后便秘比例較靜脈化療高的原因，考慮是TACE術前少食，術后久臥的緣故。術后常規開塞露2～4支肛塞使用能夠緩解。

本研究66例患者TACE術后出現Child-Pugh分級上升。膽紅素升高和血清白蛋白濃度下降是引起Child-Pugh分級上升的主要原因。故TACE引起的消化道不良反應不完全由雷替曲塞和奧沙利鉑所致，碘油栓塞影響肝臟血供起了重要作用。

唐杰等［13］研究95例肝癌患者，結果雷替曲塞試驗組和氟脲苷對照組的疾病有效率分別為35.1%、32.7%（P＞0.05），AFP 下降率分別為 40.5%、31.0%（P＞0.05）。兩組的不良反應主要為惡心、嘔吐、骨髓抑制、發熱及轉氨酶升高等，差異均無統計學意義（P＞0.05）。認為雷替曲塞和奧沙利鉑聯合治療中晚期原發性肝癌的近期療效與氟脲苷傳統方案相當，不良反應可耐受。賀紅杰等［7］研究53例肝癌患者，結果雷替曲塞觀察組和5-FU對照組的中位無進展生存期（mPFS）分別為 10.3 個月、7.2 個月（P＝0.047），疾病有效率分別為77.8%、77.1%（P＞0.05）；兩組的主要不良反應為發熱、惡心嘔吐、肝區疼痛、骨髓抑制及轉氨酶升高等，差異均無統計學意義。結論是將雷替曲塞聯合奧沙利鉑應用到TACE治療中可顯著延長不可切除肝癌患者的疾病無進展生存期。分析原因，考慮肝動脈是肝細胞癌的主要來源血供，采取肝動脈灌注具有局部血藥濃度高，全身血藥濃度低的藥代動力學特點，符合非細胞周期特異性抗腫瘤藥抗癌的要求（高濃度，高強度）；雷替曲塞半衰期長和奧沙利鉑碘化油乳劑使得藥物釋放緩慢，長時間持續作用于肝癌細胞，符合細胞周期特異性抗腫瘤藥抗癌的要求（長時間）。本研究治療總有效率為63.93%，高于唐杰等［13］的研究35.1%，但低于賀紅杰等［7］的研究77.8%，分析原因在于入組患者的基線差異所致。因此，TACE與同樣劑量化療藥物靜脈化療相比，可以減輕藥物的毒性作用，增強栓塞區域的療效。

總之，在對BCLC B/C期肝細胞癌患者進行介入治療，用3mg/m2雷替曲塞和130 mg/m2奧沙利鉑（RO方案）和碘油乳劑進行化療栓塞治療是安全和有效的。

［1］ Forner A，Gilabert M，Bruix J，et al.Treatment of intermediatestage hepatocellular carcinoma［J］.Nat Rev Clin Oncol， 2014，11：525-535.

［2］ 覃金蓮，陸永奎，劉 莎，等．雷替曲塞對比5-氟尿嘧啶一線治療晚期結直腸癌療效和不良反應的Meta分析［J］．中國現代醫學雜志，2013，23：84-90．

［3］ 李亮亮．雷替曲塞聯合奧沙利鉑化療治療晚期大腸癌的臨床觀察［J］．實用癌癥雜志， 2016， 31： 1857-1859．

［4］ 張新龍，唐曉軍．雷替曲塞聯合奧沙利鉑經肝動脈化療栓塞治療結直腸癌肝轉移的臨床效果［J］．江蘇醫藥，2016，42：810-812．

［5］ 陳 程，馬建華，丁 群，等．雷替曲塞加奧沙利鉑對比PF方案放化療治療食管癌的臨床觀察［J］．中國腫瘤臨床，2016，43： 718-722．

［6］ 王 月，陳鐵軍，于麗萍，等.雷替曲塞聯合多西他賽二線治療晚期胃癌的臨床觀察［J］.中國醫院藥學雜志，2016，36：72.

［7］ 賀紅杰，宋 磊，趙丹懿，等．雷替曲塞聯合奧沙利鉑經TACE治療不可切除肝癌患者的療效評價［J］．介入放射學雜志，2016，25：40-43．

［8］ 莊志祥，沈旭東，沈麗琴，等．雷替曲塞與5-氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的療效比較［J］．蘇州大學學報·醫學版，2010，30：573-576．

［9］ 閻 昭，薛津懷，朱仲玲．注射用雷替曲塞在結、直腸腫瘤患者體內的藥動學［J］．中國醫院藥學雜志，2010，30：749-752．

［10］張 鑫，朱林忠，朱 旭，等．雷替曲塞持續動脈灌注化療的藥代動力學研究［J］．中國實驗診斷學， 2016， 20： 8-11．

［11］劉文稚，李孟考，陳祥明．雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療結直腸癌肝轉移的臨床研究［J］．中華臨床醫師雜志·電子版，2015，9： 146-148．

［12］王保信，張 銳，胡新華，等．雷替曲塞聯合經肝動脈化療栓塞術治療晚期大腸癌肝轉移的效果觀察［J］．臨床肝膽病雜志，2016，32：742-745．

［13］唐 杰，朱曉黎，沈 建，等．雷替曲塞介入治療中晚期原發性肝癌的療效及安全性分析［J］．臨床腫瘤學雜志，2015，20：249-252．