微泡對比劑應用于高強度聚焦超聲治療子宮肌瘤療效觀察

魯仁財， 趙 衛， 易根發， 姚瑞紅

子宮肌瘤是女性生殖系統最常見的良性腫瘤，文獻報道的發病率為20%～40%［1］。高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）是在 MR或超聲實時引導下非侵襲性治療腫瘤的一種方法，其安全性和可行性已得到醫患的認可，目前已成為子宮肌瘤的重要治療手段之一［2］。然而，HIFU對于大于2 mm的滋養血管閉塞效果差，治療后有復發可能［3-4］。近年來，重視各種HIFU增效作用的研究［5-8］，其中，微泡超聲對比劑是目前研究中認為安全有效的HIFU增效劑，它通過熱效應、機械效應、空化作用［9］激發HIFU治療過程中能量效應，進而提高治療效果。本研究旨在探討六氟化硫微泡聯合HIFU對不同MR T2WI信號子宮肌瘤療效的差異。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 2015年11月至2016年10月我院臨床、超聲及MR確診為單發子宮肌瘤并行HIFU治療患者64例，年齡24～49歲，平均36歲，術前完善血常規、血生化、凝血功能、心電圖、X線胸片、MR等檢查，排除手術禁忌，所有患者簽署知情同意書。

納入標準：①超聲、MR確診的子宮肌瘤直徑≥3 cm；②癥狀性子宮肌瘤，有治療意愿；③無MR檢查禁忌；④無語言交流障礙。

排除標準：①宮頸肌瘤、闊韌帶肌瘤、帶蒂的黏膜下肌瘤和漿膜下肌瘤；②子宮肌瘤可疑惡變者；③腹部放療史、嚴重瘢痕，聲通道不良；④合并妊娠、盆腔急性炎癥；⑤言語障礙，不能俯臥位者。

1.1.2 檢查和治療設備 MR檢查采用荷蘭Philips公司Achieva 3.0T雙梯度超導磁共振成像儀，常規行MR橫段位、矢狀位、冠狀位成像，增強掃描使用對比劑為釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA），HIFU術后1 d復查MR，評估消融效果。治療設備為重慶JC200聚焦超聲腫瘤治療系統，治療功率100～400W，物理學焦域為3 mm×3 mm×8 mm，治療頭頻率0.8 MHz，監控B超為HIFU-6 150Mylab70 XVision MyLab70XVG。介質水含氣量＜3×10-6，超聲對比劑SonoVue（聲諾維 Bracco，Italy），為脂質膜包裹惰性氣體（SF6）的微泡對比劑，每瓶含有SF659mg。

1.2 方法

1.2.1 研究分組 所有患者術前行MR平掃及增強掃描，依據Zhao等［10］的分類標準將子宮肌瘤T2WI信號分為3組：①低信號，信號與骨骼肌相近；②等信號，信號介于骨骼肌與子宮肌層之間；③高信號，信號等于或高于子宮肌層。由2名主治或以上醫師進行診斷確定肌瘤T2WI信號并達成一致。于T2WI壓脂序列測量肌瘤三維徑線：橫斷位平行子宮內膜方向測得最大橫徑a，矢狀位平行子宮內膜方向測得最大前后徑b，垂直于前后徑測得最大長經 c，肌瘤直徑 d=（a+b+c）/3。 靶肌瘤體積（mm3）=靶皮距D為皮膚至肌瘤中心的距離。

1.2.2 治療過程 所有患者術前3 d進食無渣飲食，術前1 d晚清潔灌腸；下腹部備皮、脫脂、脫氣，建立靜脈通道，留置導尿管。手術全程對患者實施鎮痛鎮靜，按體重給予咪達唑侖和芬太尼。患者俯臥于治療床，下腹部皮膚浸于脫氣水中，脫氣水囊置于換能器與腹壁之間以將腸道推離聲通道，治療常規選擇矢狀位超聲波掃描及點掃描能量輸送模式，輻照功率300～400W，以點-面-體順序行三維治療。治療前將超聲儀器調整至造影狀態，將59mg Sono Vue凍干粉溶解于5 ml 0.9%氯化鈉注射液，充分震蕩混勻后經靜脈團注1.5 ml，再迅速以0.9%氯化鈉注射液5 ml推注，沖洗靜脈通道。推注SonoVue后2 min開始行HIFU消融治療，治療30～60min后再次團注SonoVue 1.5ml，繼續治療，根據灰度變化移動治療焦點。至肌瘤計劃治療區域出現團狀強回聲變化后，行超聲造影評估，如消融滿意，則結束手術；如消融欠滿意，繼續追加SonoVue并進行治療。記錄術中輻照時間、治療時間、治療功率等參數。

1.2.3 療效指標 術后1 d行MR平掃及增強掃描，評估消融效果。

在T1WI增強圖像上測量術后無灌注區體積，并計算體積消融率（non-perfused volume ratio，NPVR）：NPVR （%）＝無灌注區體積/靶肌瘤體積×100%；治療劑量（therapeutical dose，TD）：TD（J）＝ηPT（η為HIFU換能器聚焦系數，η＝0.7，P為HIFU源聲功率，T為輻照時間）；能效因子（energy×efficiency factor，EEF）：EEF（J/mm3）＝TD/V（V 為無灌注區體積）。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 3組患者一般情況

經篩選符合納入標準患者64例，其中低信號組24例，等信號組22例，高信號組18例，3組患者平均年齡、肌瘤體積、靶皮距無明顯差異（表1）。

表1 3組患者一般情況±s

表1 3組患者一般情況±s

?

2.2 治療參數比較

低信號、等信號、高信號肌瘤治療功率分別為（366.50±22.30） W、（372.43±23.74） W、（385.72±22.76） W；輻照時間分別為（971.91±580.94） s、（1 530.68±792.82） s、（1 639.77±1 003.57） s；治療劑量分別為（249 323.17±146 920.30） J、（404 256.20±199 873.28） J、（447 605.08±280 895.27） J。 不同T2WI信號子宮肌瘤治療功率、輻照時間、治療劑量分別行單因素方差分析，得到不同T2WI子宮肌瘤HIFU消融治療所需治療功率、輻照時間、治療劑量差異有統計學意義（P＜0.05）。進一步行SNK-q檢驗，得到T2WI低信號與等信號、低信號與高信號子宮肌瘤治療功率、輻照時間、治療劑量比較差異有統計學意義（P＜0.05）；T2WI等信號與高信號子宮肌瘤治療功率、輻照時間、治療劑量比較差異無統計學意義（P＞0.05）。T2WI低信號子宮肌瘤HIFU治療所需治療功率較等信號及高信號子宮肌瘤低，輻照時間較等信號及高信號子宮肌瘤短，治療劑量較等信號及高信號子宮肌瘤少（表2）。

表2 各組治療參數比較

2.3 療效相關指標比較

低信號、等信號、高信號子宮肌瘤NPVR分別為（84.83±18.49）%、（78.72±17.76）%、（71.11±23.87）%；EEF 分別為（6.87±7.77） J/mm3、（7.99±6.58） J/mm3、（12.93±9.38） J/mm3；治療時間分別為（102.12±54.45）min、（153.86±66.04） min、（141.50±69.56）min。不同T2WI信號子宮肌瘤NPVR、EEF、治療時間分別行單因素方差分析，不同T2WI信號子宮肌瘤NPVR、EEF、治療時間比較差異有統計學意義。進一步SNK-q檢驗得到高信號子宮肌瘤與低信號、等信號子宮肌瘤NPVR、EEF之間差異有統計學意義（P＜0.05），低信號子宮肌瘤與等信號子宮肌瘤NPVR、EEF比較差異無統計學意義（P＞0.05）；低信號子宮肌瘤與高信號、等信號子宮肌瘤治療時間比較差異有統計學意義（P＜0.05），高信號與等信號子宮肌瘤治療時間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。T2WI高信號子宮肌瘤NPVR較低信號、等信號子宮肌瘤低，T2WI高信號子宮肌瘤EEF較低信號、等信號子宮肌瘤高，低信號子宮肌瘤治療時間較等信號、高信號子宮肌瘤短（表3）。3組患者共出現下腹痛6例，發生率6/64（9.4%），全身酸麻3例，發生率3/64（4.7%），下肢麻木 1 例，發生率 1/64（1.6%），均經對癥處理后緩解，所有患者未發生治療區皮膚燒傷等嚴重并發癥。各組治療反應見圖1～3。

表3 療效相關指標比較

圖1 T2WI低信號子宮肌瘤HIFU治療反應

圖2 T2WI等信號子宮肌瘤HIFU治療反應

圖3 T2WI高信號子宮肌瘤HIFU治療反應

3 討論

HIFU是利用體外發射聲波聚焦于體內病灶區域，通過熱效應、機械效應使局部能量沉積，溫度升高，進而病灶發生凝固性壞死而不損傷周圍組織的無創腫瘤治療技術，已廣泛應用于實體腫瘤的治療。然而對于血供豐富的腫瘤，血液流動可帶走熱量而使局部能量不易沉積，治療時間延長，消融效果差［4］。微泡超聲對比劑因其進行對比增強超聲診斷的同時能增加局部組織能量沉積，是目前研究認為最安全有效的HIFU增效劑。Cheng等［11］關于微泡超聲對比劑在HIFU治療中安全性的一項回顧性研究中，使用SonoVue組下肢痛、骶尾部疼痛、治療區疼痛和不適感較未使用組高，但大多可忍受且具有自限性。微泡超聲對比劑經靜脈注射后，分布于全身，患者疼痛不適感可能增加，但都在可接受的范圍內，本研究中下腹痛患者6例，術后休息后均緩解，微泡超聲對比劑可能增加治療過程的不良作用，但總體上是安全的。本研究所用SonoVue是一種由密閉的脂質外殼包裹內部氣體核心的微泡超聲對比劑，可增強靶區能量沉積［12］，同時引起一系列生物化學反應，生成具有毒性作用的自由基和過氧化氫等化學物質導致細胞膜等結構損傷［13］，進而提高消融效果。HIFU治療過程中使用SonoVue可根據超聲造影表現出現的無灌注區域實時評估消融范圍，進行療效評估的同時增強治療效果。Peng等［14］對3個中心291例行HIFU治療的單發子宮肌瘤患者進行回顧性分析，顯示微泡超聲對比劑可用于提高消融療效。本研究所有患者于注射SonoVue后行HIFU消融治療，以期提高消融效率，但是，不同病理類型子宮肌瘤血供豐富程度不同，導致不同類型子宮肌瘤HIFU消融之間存在一定差異。

HIFU治療療效與肌瘤T2WI信號特征、肌瘤血供、肌瘤大小和位置相關，子宮肌瘤T2WI信號特征與其病理組織學類型有關［15］，普通型子宮肌瘤細胞排列緊密，其間缺乏液體和黏蛋白，T2WI呈低信號；細胞型子宮肌瘤胞體大、間質少、含水量多，T2WI呈高信號；退變型肌瘤包括黏液樣變、透明樣變性、囊性變、壞死和鈣化，T2WI可表現為稍高或高信號。低信號、等信號、高信號肌瘤平滑肌細胞逐步增多，膠原含量逐步下降，組織膠原纖維含量豐富，則聲衰減聲速值越大，組織吸收超聲能量轉換為熱能的能力越強［16］。本研究中，高信號子宮肌瘤EEF較低信號、等信號子宮肌瘤高，低信號子宮肌瘤治療時間較等信號、高信號子宮肌瘤短，提示高信號子宮肌瘤能量不易沉積，需要較高的治療功率和治療劑量（表2、3）。另外，血供豐富程度也是影響HIFU治療效果的重要因素，引入SonoVue后，當肌瘤內微泡濃聚時開始消融治療，可增加區域內空化核數量，增強空化效應，進而提高對富血供肌瘤的消融療效。SonoVue在體內代謝完約8 min，在超聲造影圖像上動靜脈循環時間約2 min［17］，本研究所有患者在靜脈團注SonoVue后2 min開始HIFU消融治療，結果發現高信號子宮肌瘤消融時間較低、等信號子宮肌瘤長，EEF較高，NPVR較低，部分肌瘤治療后復查邊緣有殘瘤，HIFU消融治療至肌瘤內出現片狀強回聲區域后造影，肌瘤仍強化明顯 （表3，圖3），考慮雖引入SonoVue，但不同大小、不同類型肌瘤具體血供豐富程度、血液循環之間仍存在差異，不同肌瘤間血流灌注模式不同，靜脈團注SonoVue后2min是否為最佳消融起始時間，也需進一步實踐。有研究發現，漸進性強化的肌瘤消融所需劑量參數顯著高于輕度強化和不規則強化肌瘤，強化程度與EEF呈正相關［18］，長時間消融后，超聲造影肌瘤內仍可觀察到明顯強化區域，提示肌瘤血供豐富，能量不易沉積（圖3）。

總之，六氟化硫微泡聯合HIFU對T2WI低信號、等信號子宮肌瘤療效較高信號好，低信號子宮肌瘤治療時間較等信號、高信號子宮肌瘤短。SonoVue作為HIFU治療安全有效的增效劑，如何把握SonoVue注射后消融開始時機，與不同血供肌瘤有機結合，尚需進一步探討。

［1］ Cho JY，Kim SH，Kim SY，et al.Efficacy and safety of daily repeated sonographically guided high-intensity focused ultrasound treatment of uterine fibroids： preliminary study［J］.JUltrasound Med，2013，32：397-406.

［2］ Hesley GK， Gorny KR， Woodrum DA.MR-guided focused ultrasound for the treatment of uterine fibroids［J］.Cardiovasc Intervent Radiol， 2013， 36： 5-13.

［3］ Kim YS， Bae DS， Park MJ， et al.Techniques to expand patient selection for MR-guided high-intensity focused ultrasound ablation of uterine fibroids［J］.AJR Am J Roentgenol， 2014，202：443-451.

［4］ 姜 曼，趙 衛，易根發，等.子宮肌瘤MR特征與高強度聚焦超聲消融療效［J］.介入放射學雜志，2014，23：314-319.

［5］ Sazgarnia A，Shanei A，Taheri AR，et al.Therapeutic effects of acoustic cavitation in the presence of gold nanoparticles on a colon tumormodel［J］.JUltrasound Med， 2013， 32： 475-483.

［6］ Kim J， Chung DJ， Jung SE， et al.Therapeutic effect of high-intensity focused ultrasound combined with transarterial chemoembolisation for hepatocellular carcinoma＜5 cm：comparison with transarterial chemoembolisation monotherapy：preliminary observations［J］.Br JRadiol， 2012， 85： e940-e946.

［7］ Chen C，Liu Y，Maruvada S，et al.Effect of ethanol injection on cavitation and heating of tissues exposed to high-intensity focused ultrasound［J］.PhysMed Biol， 2012， 57： 937-961.

［8］ Yang Z，Zhang Y，Zhang R，et al.A case-control study of high-intensity focused ultrasound combined with sonographically guided intratumoral ethanol injection in the treatment of uterine fibroids［J］.JUltrasound Med， 2014， 33： 657-665.

［9］ Mclaughlan J， Rivens I， Leighton T， et al.A study of bubble activity generated in ex vivo tissue by high intensity focused ultrasound［J］.Ultrasound Med Biol， 2010， 36： 1327-1344.

［10］Zhao WP，Chen JY，Zhang L，et al.Feasibility of ultrasound-guided high intensity focused ultrasound ablating uterine fibroids with hyperintense on t2-weighted MR imaging［J］.Eur JRadiol，2013， 82：e43-e49.

［11］Cheng CQ， Zhang RT， Xiong Y， et al.Contrast-enhanced ultrasound for evaluation of high-intensity focused ultrasound treatment of benign uterine diseases：retrospective analysis of contrast safety［J］.Medicine（Baltimore）， 2015， 94： e729.

［12］ Stride E.Physical principles of microbubbles for ultrasound imaging and therapy［J］.Front Neurol Neurosci， 2015， 36：11-22.

［13］ Juffermans LJ， Kamp O， Dijkmans PA， et al.Low-intensity ultrasound-exposed microbubbles provoke local hyperpolarization of the cellmembrane via activation of BK（CA） channels［J］.Ultrasound Med Biol， 2008， 34： 502-508.

［14］ Peng S，Xiong Y，Li K，et al.Clinical utility of a microbubble-enhancing contrast“SonoVue” in treatment of uterine fibroids with high intensity focused ultrasound： a retrospective study［J］.Eur J Radiol， 2012， 81： 3832-3838.

［15］張 嶸，梁碧玲，付加平，等.子宮肌瘤的MR表現與臨床病理相關性研究［J］.中華放射學雜志，2003，37：954-959.

［16］冉劍波，黃浩然，李 非，等.高強度聚焦超聲消融不同T2WI信號子宮肌瘤療效差異的組織病理學研究［J］.中國介入影像與治療學，2016，13：318-321.

［17］姚瑞紅，趙 衛，姜永能.六氟化硫微泡在HIFU治療子宮肌瘤中的臨床價值［J］.介入放射學雜志，2016，25：928-933.

［18］ Peng S， Zhang L， Hu L， et al.Factors influencing the dosimetry for high-intensity focused ultrasound ablation of uterine fibroids：a retrospective study［J］.Medicine （Baltimore）， 2015， 94： e650.