轉移性肝腫瘤TACE 治療后肝膿腫形成的臨床特征及治療分析

周 顏， 陳 衛， 王小林， 龔高全， 李國平

TACE對于無法手術切除的轉移性肝腫瘤是一種有效延緩腫瘤生長的姑息性治療方法。尤其是血供比較豐富的轉移性肝腫瘤經過TACE治療后，可以明顯縮小甚至消失。但是在TACE治療后的部分轉移性肝腫瘤患者中，嚴重并發癥死亡率在13.3%～50%［1］，而肝膿腫就是一種可能致命的并發癥。TACE后肝膿腫發病率較低。隨著TACE治療肝腫瘤病例的增加，肝膿腫的發病數也相應增加。由于轉移性肝腫瘤的生物學特性與原發性肝癌相比有自身特點，如腫瘤血供、腫瘤數量、病灶內部壞死情況等，發生肝膿腫的概率和預后也可能有不同。故本文收集轉移性肝腫瘤TACE后發生肝膿腫的病例并分析其臨床特征及治療效果。

1 材料與方法

1.1 病例資料

本研究收集的資料來源于復旦大學附屬中山醫院介入治療科和無錫市第五人民醫院介入科2008年1月1日至2015年12月31日住院病例，共1 812例轉移性肝腫瘤行TACE治療患者，其中發生肝膿腫的患者為23例。23例患者TACE治療后出現高熱、寒戰癥狀，通過血常規、血培養及影像學檢查包括B超、CT或者MRI診斷肝膿腫。所有患者在TACE前均經過術前評估，無發熱、血象升高等感染表現，肝功能及其它檢查結果排除TACE禁忌證。

1.2 方法

1.2.1 TACE方法 TACE由主治醫師以上介入?？漆t師進行手術，術中患者取仰臥位，消毒會陰部及雙側腹股溝區，以2%利多卡因局麻穿刺部位，取右側股動脈為穿刺點，穿刺動脈成功后置入4～5 F的血管鞘，用4～5 FRH導管插至肝總動脈造影，明確肝腫瘤的供血血管及血供情況后，將導管插入至肝固有動脈，先注入化療藥物。再用4～5 F導管或加用3 F微導管同軸插入至腫瘤血管，用3～20 ml超液化碘化油混合化療藥物制成混懸乳劑緩慢注入腫瘤血管內，直至腫瘤體內碘油沉積，部分患者加用明膠海綿顆?；蛘呒殫l栓塞供血血管。最后再造影確定腫瘤血管栓塞情況。

1.2.2 術后觀察及肝膿腫患者的診斷 TACE后的患者均住院觀察，給予保肝、對癥支持治療。如患者存在最大轉移病灶大于5 cm以上或病灶內大部分存在壞死灶，有消化道手術史或者糖尿病史，則給予預防性應用第二代頭孢菌素類抗生素1～3 d，術后住院觀察期為3～7 d，患者術后癥狀如惡心、嘔吐、腹痛等好轉，能自行進食，大小便恢復正常，則可以出院繼續觀察。如患者出現高熱、寒戰、腹痛加重等情況，或者發熱超過2周以上，則給予查患者血常規、血培養、腹部B超或CT檢查?；颊叱霈F高熱、寒戰，白細胞及中性粒細胞比值升高，B超或CT顯示肝內病灶有膿腫形成的表現，則可診斷為肝膿腫。

1.2.3 肝膿腫的治療 ①患者出現寒戰、發熱等感染癥狀，且血常規提示白細胞和/或中性粒細胞比值升高，可考慮存在感染，如血培養得到細菌，則確定合并感染。前期可根據經驗用藥給予廣譜的抗感染藥物，并進行積極的保肝及營養支持治療。得到藥物敏感試驗結果后，及時更換敏感的抗生素。②在影像檢查確定膿腫形成并有膿腔液化后，及時行經皮穿肝引流治療（PTD）。具體操作：在B超或CT導引下，用細針穿刺肝內膿腫腔，抽出膿液送細菌培養。如膿液稠厚，則可使用慶大霉素0.9%氯化鈉溶液（16萬U：100 ml）沖洗膿腔后再抽出直至沖洗液為血性液體。如膿腔大于5 cm，則于膿腔內留置6～8.5 F外引流管，定期用抗生素伍入0.9%氯化鈉溶液沖洗。如存在多個膿腔，則需在B超引導下，逐個穿刺膿腔抽吸及沖洗。③患者如存在膿腔與膽管相通，則可在肝內形成膽汁瘤，或者合并膽道梗阻、膽管擴張，需在行PTD同時行經皮穿肝膽道引流術（PTCD）。同時放置膿腔引流管及膽道引流管。④療效評估膿腔經引流及沖洗后不再增大，感染癥狀消失，白細胞及中性粒細胞恢復正常，則可以拔除引流管。有PTCD引流患者，則在膿腫控制后，膽管擴張消失，膽紅素降至基本正常，患者大小便顏色恢復正常，則可拔除PTCD引流管。

1.3 數據收集及結果統計

收集患者臨床數據包括一般病歷資料，如原發疾病，腫瘤大小，數目，血供，基礎疾病等。實驗室數據包括血常規、肝腎功能、血培養及藥敏結果，腫瘤治療及膿腫治療相關數據。計量資料用平均值及標準差表示；計數資料用百分比或率來表示。均值的差異用t檢驗，率或百分比的差異用卡方檢驗或精確四格表Fisher’s檢測，患者肝膿腫后生存期數值用Kaplan-Meier生存分析，并畫出生存曲線作比較。設P＜0.05為差異有統計學意義。所有的數據用SPSS19.0統計學軟件計算。

2 結果

2.1 肝膿腫患者資料

23例患者中，男 14例（60.9%），女 9例（39.1%），平均（56.4±11.9）歲。23例肝膿腫患者確診時間平均為介入術后（11.3±3.7） d（5～18 d）。 膿腫發生率為1.3%（23/1812）。其中來源為結直腸腫瘤者14例（60.9%），胃和十二指腸來源共3例（13.0%），其余的為胰腺癌2例，膽管癌2例，肺癌1例，乳腺癌1例，共占26.1%。其中有胃腸道手術史患者18例，占78.3%；有糖尿病史者 12例，占 52.2%（P＞0.05）；患者肝內轉移灶數目大于3個者有19例，占82.6%，肝內轉移病灶小于等于3個者4例，占17.4%。所有患者轉移病灶中最大直徑的平均值為（6.5±1.5）cm。在膿腫發生前的肝功能Child-Pugh分級，A級者有10例，B級者13例。膿腫發生前TACE的平均次數為（3.2±1.5）次。TACE中，動脈造影顯示腫瘤為乏血供者19例，占78.3%，富血供者4例，占21.7%。見表1。

表1 轉移性肝腫瘤患者TACE后及肝膿腫治療相關計量資料

穿刺引流前患者血培養結果為大腸埃希菌11例，占47.8%；鮑曼不動桿菌2例，陰溝腸桿菌2例，糞腸球菌2例，血培養陰性5例；膿液培養的細菌中大腸埃希菌15例，占65.2%；鮑曼不動桿菌3例，陰溝腸桿菌2例，糞腸球菌3例，培養陽性率100%。故無論是血培養還是膿液培養，大腸埃希菌均為主要感染菌。

2.2 肝膿腫患者情況及治療結果

肝膿腫液化前使用抗感染藥物的平均天數為（10.4±3.3）d，發熱開始至膿腫液化的時間平均為（15.9±3.7）d。膿腫數目小于等于3個的患者14例，大于3個者9例。膿腫最大徑的平均為（9.23±2.04）cm。膿腫發生后肝功能Child-Pugh分級B級者16例，占69.6%，C級者7例，占30.4%。與23例患者在肝膿腫發生前后的Child-Pugh評分（5～15分）作了比較，肝膿腫發生前患者的平均Child-Pugh評分為（5.3±3.1），而肝膿腫發生后平均Child-Pugh評分為（9.85±6.28），兩者差異有統計學意義（P＝0.024）。所有患者均行肝膿腫PCD，共行86次，平均PCD的次數為（3.7±1.7）次。PCD術后無腹腔出血、腹膜炎及腫瘤破裂，未發現有腫瘤穿刺點種植等并發癥。另外有7例患者存在膽汁瘤合并梗阻性黃疸，均行PCD后再行PTCD。平均肝膿腫引流時間為（3.1±1.7）個月。所有患者肝膿腫后的中位生存期（8.0±0.7）個月，平均生存期（8.8±3.9）個月。 而單純行PCD的患者肝膿腫后的中位生存期為（9.0±1.0）個月，而PCD+PTCD組患者平均生存期為（5.0±0.7）個月，兩者的生存期顯示差異有統計學意義（P＝0.041）。圖1。

圖1 單純PCD及PCD+PTCD肝膿腫患者生存曲線

3 討論

隨著TACE在肝腫瘤的介入治療方面日益普及，肝腫瘤在TACE后發生肝膿腫這一并發癥也較為常見。據報道，在原發性肝癌中，TACE/TAE后發生肝膿腫的概率為0.2%～4.5%［1-3］。本研究中收集的肝轉移性腫瘤TACE后的肝膿腫發病率在1.3%（23/1812），與原發性肝癌TACE后發生肝膿腫的概率相似。

由于TACE治療后患者一般都存在栓塞后綜合征，如腹痛、發熱、嘔吐等，這些癥狀一般在術后1周左右逐漸減輕。由于腫瘤的壞死吸收，會有一段較長時間的發熱，長者甚至超過1個月，但是一般保持在低熱狀態［2］。患者發生肝膿腫一般在TACE后1～2周左右，在患者發生肝膿腫的初期，由于在CT的影像上，膿腫未液化之前和TACE后的表現有相似之處，如病灶壞死，部分病灶含氣，病灶周圍有水腫帶等［4］。我們只能從患者的發熱特點來判斷患者有無發生肝膿腫的可能。如果患者持續發生高熱超過1周，或者伴發寒戰，腹痛加重，尤其是呼吸或體位改變后出現胸痛或牽拉性的疼痛更要引起注意。

至于TACE后肝膿腫的發生危險因素，目前文獻報道包括外科手術、膽道損傷、膽囊動脈及膽道周圍動脈叢的栓塞、低蛋白血癥、門靜脈癌栓等［1，3，5-6］。在我們收集的病例中，消化道腫瘤來源的占絕大多數，這與消化道腫瘤的特點有關。轉移性肝腫瘤大部分為乏血供腫瘤，腫瘤周邊血供豐富而中央腫瘤組織壞死，在病灶超過5 cm以上時表現更明顯。轉移性肝腫瘤病灶大部分為多發，多數患者數目在3個以上。在TACE治療后，發生肝膿腫的病灶數目也相對較多。另外患者在行TACE治療之前大部分已經行外科手術切除了原發病灶。尤其是來源于消化道的腫瘤，行原發灶的切除手術使胃腸道的脈管系統發生了一定的破壞或改變，胃腸道菌群的生態環境也會相應發生改變，使細菌更容易通過血液循環到達肝臟。因此消化系統來源的肝惡性腫瘤在行TACE治療后，細菌更容易進入肝臟而誘發膿腫形成。通過血培養和膿液培養的結果我們也了解到，TACE后肝膿腫的感染細菌絕大部分來源于腸道，其中大腸埃希菌最常見，這與既往的文獻符合［1，6-7］。糖尿病也是形成肝膿腫的危險因素之一，這在過去的不少文獻中也證實［8-9］，本組病例中糖尿病患者占一半，雖然統計學上無明顯差異，但合并糖尿病的患者消化道手術后，TACE后發生肝膿腫的危險性可能更大。因此，TACE后的肝膿腫形成一般是多個因素合并造成的結果，在TACE治療之前要充分考慮到多種肝膿腫發生的危險因素，根據患者的實際情況合理給予個體化的化療栓塞方案。

目前對于肝惡性腫瘤TACE是否使用預防性抗感染藥物還存在爭議，文獻結果顯示臨床預防性應用抗生素對 TACE術后肝膿腫的發生率無明顯影響［3，10］。 肝膿腫的治療在很多文獻已經提及，如在發熱初期積極使用廣譜抗感染藥物，聯合使用對革蘭陽性及陰性菌有效的藥物。在得到血培養及藥敏試驗結果后，應及時更換敏感抗生素。

通過本組病例肝功能Child-Pugh評分比較，顯示在發生肝膿腫后患者肝功能相對TACE治療之前有明顯的異常，大部分患者在發生肝膿腫后均出現了肝功能分級的下降，因此需要積極的保肝、輸注白蛋白及營養支持治療。在膿腫出現液化后，給予穿刺抽吸膿液，膿腫直徑大于5 cm者，需要放置引流管，給予抗生素伍入0.9%氯化鈉溶液沖洗膿腔。轉移性肝腫瘤TACE后肝膿腫的治療比原發性肝癌TACE/TAE后的肝膿腫更為復雜，原因在于轉移性肝膿腫的病灶往往是多個，而且膿腔還可能在不同的時間形成液化，治療時要逐個穿刺引流抽吸及沖洗膿腔。另外由于轉移性肝腫瘤多數屬于乏血供腫瘤，TACE中栓塞劑的用量難以估計，容易造成過度栓塞，引起病灶周圍的肝組織缺血壞死，膽管系統破壞，遠端正常的肝組織產生的膽汁難以通過膽管流出，進入膿腔內，造成膽管與膿腔相通，形成膽汁瘤［5］。膽汁瘤用單純的穿刺抽吸無法清除，只能通過長期置放引流管治療。因此患者治療所需時間相對較長，對患者的全身狀況的影響也較大。我們的病例平均治療時間超過3個月，有存在膽汁瘤伴感染的患者治療時間更長。本文收集的病例中，有7例是并發膽汁瘤的患者，在多次膿腔引流后，膿腔不能縮小，給予PTCD治療后，膿腔內膽汁形成減少，膿腔最后可以縮小至消失。這種患者治療較復雜，如果PTCD不能減少膽汁瘤的形成，則患者的膿腫引流管無法拔除。我們比較了單純PCD的患者和PCD聯合PTCD患者的生存曲線，單純行PCD的患者肝膿腫后的中位生存期為（9.0±1.0）個月，而PCD聯合PTBD組患者平均生存期為（5.0±0.7）個月，兩者的中位生存期顯示存在明顯差異P＜0.05。因此，出現肝膿腫合并膽汁瘤的患者，其預后比單純的膿腫差。

綜上所述，轉移性肝腫瘤TACE后發生肝膿腫的危險因素與原發腫瘤的部位，有無消化道手術有關，糖尿病可能是危險因素之一。其臨床特征為病灶多發，易發生于乏血供伴中央壞死病灶，主要感染細菌為腸道來源，易發生與膽道相通的膽汁瘤，治療病程長。因此，積極有效的抗生素治療，膿腔穿刺引流或結合PTCD并結合膿腔沖洗是此類肝膿腫的有效治療方法。

［1］ LüWF，Lu D，He YS，et al.Liver abscess formation following transarterial chemoembolization： clinical features， risk factors，bacteria spectrum， and percutaneous catheter drainage［J］.Medicine（Baltimore）， 2016， 95： e3503.

［2］ Facciorusso A，Di Maso M，Muscatiello N.Drug-eluting beads versus conventional chemoembolization for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma： a meta-analysis［J］.Dig Liver Dis， 2016， 48： 571-577.

［3］ Woo S，Chung JW，Hur S，et al.Liver abscess after transarterial chemoembolization in patients with bilioenteric anastomosis：frequency and risk factors［J］.AJR Am J Roentgenol， 2013，200：1370-1377.

［4］ Lardiere-Deguelte S，Ragot E，Amroun K，et al.Hepatic abscess：diagnosis and management［J］.JVisc Surg， 2015， 152： 231-243.

［5］ 龔高全，王小林，王建華，等.乏血供肝臟腫瘤經肝動脈化療栓塞后膽汁瘤形成 （附11例報道）［J］.復旦學報·醫學版，2008，68：597-600.

［6］ 羅劍鈞，顏志平，王建華，等.肝動脈化療栓塞后肝膿腫形成的原因及治療［J］.介入放射學雜志，2001，10：24-26.

［7］ 尹 君，唐啟耀，羅 軍.細菌性肝膿腫的經皮穿刺引流治療［J］.介入放射學雜志， 2014， 23： 815-818.

［8］ 李國平，王小林，王建華，等.合并糖尿病對轉移性肝癌介入治療安全性及療效的影響［J］.中國臨床醫學，2010，17：205-207.

［9］ 周 波，王建華，顏志平.肝癌介入治療后發生肝膿腫的危險因素分析［J］.中國臨床醫學， 2010， 17：51-53.

［10］劉紀營，馬 南，管 生，等.預防性應用抗生素的不同方法對介入治療并發肝膿腫的影響［J］.介入放射學雜志，2013，22：474-477.