耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染的臨床危險因素分析*

林 琳,王 軍,胡志軍,方 平△

(安徽省銅陵市人民醫院：1.呼吸內科；2.檢驗科 244000)

肺炎克雷伯菌是醫院感染的常見病菌，其耐藥機制主要與超廣譜β-內酰胺酶及頭孢菌素酶有關，碳青霉烯類抗菌藥物是目前臨床治療產超廣譜β-內酰胺酶及頭孢菌素酶腸桿菌科細菌感染的重要藥物。隨著該類藥物在臨床上的廣泛應用，對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的細菌逐漸增多,全球出現了耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP)，而且其所帶的耐藥基因具有種間快速傳播的特性[1]，給臨床治療帶來了極大的困難，甚至無藥可用。本院2012年發現首例CRKP感染患者，2013-2015年共出現218例。為更好控制耐藥菌的傳播，本研究統計分析了2013年1月至2015年12月218例CRKP感染患者的臨床危險因素,為預防和控制CRKP的感染提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2013年1月至2015年12月所有臨床分離的CRKP感染患者218例(CRKP組)，按1∶2的比例配對選擇同期碳青霉烯類敏感的肺炎克雷伯菌感染患者444例作為對照組。

診斷標準參考2001年原中華人民共和國衛生部制定《醫院感染診斷標準》。采用回顧性研究方法，設計病例調查表后查閱出院病歷，危險因素項目包括：(1)患者情況，姓名、性別、年齡、診斷、入院時間、痰液標本培養前基礎疾病、機械通氣(方式及時間)、首次分離到肺炎克雷伯菌時的住院時間及ICU入住時間、病情是否危重、是否有重大手術史等；(2)基礎疾病情況，如糖尿病、高血壓、腦血管疾病、惡性腫瘤、其他慢性疾病等；(3)留置導管情況，如氣管插管、胃管、尿管、深靜脈置管、其他置管；(4)機械通氣的方式和時間；(5)藥物使用情況，分離出肺炎克雷伯菌前抗菌藥物使用的種類與時間、免疫抑制藥(糖皮質激素)的應用、抑酸劑的使用情況等；(6)營養狀況。

1.2方法 細菌培養嚴格按照《全國臨床檢驗操作規程》[2]第3版操作程序進行，細菌鑒定采用法國生物梅里埃公司生產的Vitek-2型全自動微生物鑒定儀。藥敏試驗按美國臨床實驗室標準化協會(CLSI)推薦的Kirby-Bauer紙片擴散法進行，結果判斷依據CLSI 2012年[3]推薦的標準。質控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922、金葡菌ATCC 25923和銅綠假單胞菌ATCC 27853。

2 結 果

2.1CRKP組與對照組的臨床基本情況 兩組患者平均年齡、感染部位等臨床資料見表1。

表1 CRKP組與對照組的臨床基本情況

2.2CRKP組與對照組的耐藥率比較 CRKP藥敏結果顯示對照組僅對氨芐西林有較高的耐藥性，而CRKP組對氨芐西林、哌拉西林、阿莫西林/克拉維酸鉀、替卡西林/克拉維酸鉀、頭孢唑啉、頭孢哌酮、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟、亞胺培南都有極高的耐藥性(>99%)，見表2。

2.3單因素分析 住院時間長、手術、病情危重、有導尿管或胃管等置管、氣管插管、清蛋白小于35 g/L、抗生素使用大于或等于7 d、抗生素種類大于或等于3種、青霉素類抗生素、三四代頭孢類抗生素、糖肽類抗生素、碳氫酶烯類抗生素的使用在CRKP組及對照組間比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，無創呼吸機的使用及免疫抑制劑的使用在兩組之間比較，差異無統計學意義(P>0.05)?；蓟A疾病在CRKP組明顯減少，且和對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4多因素分析 進一步以Logistic多元回歸分析進入模型的獨立危險因素，多因素模型納入的變量為單因素有統計學意義的變量[年齡、標本類型(采用啞變量設置，以痰為參照)、高血壓、惡性腫瘤、病情危重、住院時間、手術比例、導尿管、胃管、深靜脈置管、氣管插管(人工氣道)、有創通氣、清蛋白水平及小于35 g/L比例、抗生素使用時間、未使用時間、使用大于或等于7 d比例、種類、大于或等于3種比例]。提示病情危重、深靜脈置管、人工氣道、抗生素使用大于或等于7 d比例及抗生素使用種類為CRKP感染的獨立危險因素，見表4。

表2 CRKP組與對照組的耐藥率比較[n(%)]

續表3 CRKP組與對照組的危險因素分析

-：Fisher確切概率法

表4 CRKP組與對照組的多因素分析

3 討 論

肺炎克雷伯菌是臨床上較為常見的革蘭陰性桿菌，是院內感染的重要病原體。隨著臨床抗菌藥物的使用，逐漸出現了多種耐藥細菌，其中CRKP是在臨床治療中較為棘手的一種，本院自2012年發現首株CRKP以來，在ICU、神經外科及呼吸內科等科室的患者中不斷檢出，給治療帶來了巨大的困難。因此積極尋找CRKP感染的危險因素已成為當下之急。

本研究通過分析CRKP感染的危險因素發現，住院時間長、手術、病情危重、有導尿管或胃管等置管、氣管插管、清蛋白小于35 g/L、抗生素使用大于或等于7 d、抗生素種類大于或等于3種、青霉素類抗生素、三四代頭孢類抗生素、糖肽類抗生素、碳氫酶烯類抗生素的使用均與CRKP感染相關。其中病情危重、深靜脈置管、人工氣道、抗生素使用大于或等于7 d比例及抗生素使用種類為CRKP感染的獨立危險因素。

其中抗生素的使用在CRKP的感染中起較為重要的作用。對于病情危重患者，選擇碳青霉烯酶類、β-內酰胺酶抑制劑類等抗生素，是臨床醫師的主要選擇。由于痰培養結果陽性率較低，廣覆蓋、強力度的抗生素使用，加大了細菌對抗菌藥物的選擇性壓力，加速了基因突變的速度，導致了CRKP的出現。曾有研究報道碳氫酶烯類抗生素是出現CRKP的惟一獨立危險因素[4]。本研究中抗生素使用大于或等于7 d比例及抗生素使用種類為CRKP感染的獨立危險因素，與國內報道結果相似[5]。因此，如何早期明確病原體或抗生素盡早降階梯治療，成為避免CRKP感染的關鍵因素，有賴于臨床醫師對病情的評估。

氣管插管也是CRKP感染的危險因素。有研究表明機械通氣大于或等于7 d，出現呼吸機相關性肺炎的風險明顯增高[5]。接受氣管插管的患者往往需接受廣譜抗生素的使用，且病情嚴重程度、營養狀態等均較差，隨著氣道的開放，致病菌更容易進入氣道，并且在氣道內定植的機會更大。同時，呼吸機的管理、吸痰等操作過程，為耐藥菌株在不同病患之間的傳播提供了機會。在本研究中，無創呼吸機的使用并未增加CRKP感染。故在病情允許的情況下，盡量避免使用氣管插管呼吸機輔助通氣治療，可考慮使用無創通氣治療，以降低耐藥菌感染風險。

國內相關研究表明導管相關性感染中肺炎克雷伯菌位于革蘭陰性桿菌感染的前三位[6]。進行深靜脈置管的患者，一般病情較為危重，且多數需氣管插管，因此出現血行CRKP感染風險增加。

目前對于肺炎克雷伯菌的耐藥機制主要包括：超廣譜β-內酰胺酶、頭孢菌素酶及碳青霉烯酶等滅活酶的產生，靶位的改變，主動外排泵和膜通透性的改變。本院對肺癌合并肺部感染的病原菌進行調查顯示肺炎克雷伯桿菌超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)檢出率為18.75%[7]。KPC型碳青霉烯酶是CRKP耐藥的主要原因[8]，國內報道顯示以KPC-2型為主[9]。同時，細菌耐藥性的快速傳播可通過接合質粒使耐藥基因水平快速遷移[10]，造成耐藥細菌的進一步播散。

目前，CRKP已在全球范圍內發現，且感染的患者預后較差，對幾乎所有抗生素均耐藥，可造成院內感染的傳播及流行。本研究發現病情危重、深靜脈置管、人工氣道、抗生素使用大于或等于7 d比例及抗生素使用種類為CRKP感染的獨立危險因素。因此，醫院應盡早對病情進行評估及判斷，避免相關危險因素，可有利于降低CRKP感染的發生。

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