抗腫瘤藥物所致神經毒性防治的研究進展*

董 超 綜述，羅春香，楊潤祥 審校

(昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院內二科，昆明 650118)

化學藥物治療是抗腫瘤治療的主要手段之一，在取得療效的同時會引起治療相關的神經系統(tǒng)的毒副作用。化療藥物引起的神經毒性主要包括中樞神經系統(tǒng)毒性、外周神經系統(tǒng)毒性和感受器毒性3個方面，其中CIPN(chemotherapy induced peripheral neurotoxicity，CIPN)是臨床常見的劑量限制性不良反應，發(fā)病率為30%～40%[1]。引起CIPN常見的化療藥物有紫杉醇類、鉑類、長春堿類、沙利度胺、硼替咪唑等。CIPN的發(fā)生與化療藥物的類型、累積化療劑量及患者個人因素等相關，其可長期持續(xù)存在，不同程度地影響患者生活質量和精神心理，進而還會影響患者對化療的耐受性，演變成嚴重、持久的甚至終身殘疾的不良事件，因此需要引起高度重視。

抗腫瘤化療藥物引起的CIPN呈藥物劑量依賴性，多以感覺神經受累為主，表現(xiàn)為雙側、遠端、對稱性的感覺障礙，感覺喪失、遲鈍麻木和神經性刺痛，腱反射消失，呈現(xiàn)“襪子和手套”樣分布，通常從足部開始對稱發(fā)展，但也可能同時出現(xiàn)在雙手和雙足，有時會與手足綜合征(肢端紅斑)混淆。CIPN的致病機制尚不明確，不同藥物因發(fā)病機制不同而具有相應的臨床特征。多項研究結果顯示誘發(fā)神經毒性的靶點為背根神經節(jié)(dorsal root ganglia，DRG)，因其缺乏有效的血-神經屏障保護，更容易受到神經毒性的損害。除了DRG外，衛(wèi)星細胞、施旺氏細胞、脊髓神經元和神經膠質細胞也是神經毒性的作用靶點。還有研究顯示，細胞DNA損傷、細胞修復系統(tǒng)的異常、線粒體的改變、細胞內活性氧的增加、離子通道的改變、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和異位傷害性感受器的激活都可以激發(fā)CIPN和神經疼痛的發(fā)生[2-4]。

表1 神經系統(tǒng)不良反應事件評價標準(CTCAE 4.0版)

用于CIPN研究的臨床評估量表有:(1)周圍神經病變評分(peripheral neuropahty，PNP)，(2)疼痛評價量表(pain quality assessment scale)，(3)CIPN生活質量問卷-N20(QLQ-CIPNN20)，(4)神經病變總體評分(total neuropathy score，TNS)。TNS是目前能同時從主觀和客觀兩方面評價化療藥物誘導的周圍神經損傷的一種工具[5]。各研究中心采用的診斷標準存在差異，因此尚無CIPN統(tǒng)一規(guī)范的診斷標準。在患者進行神經毒性化療藥物治療前進行恰當?shù)幕€評估，協(xié)助患者確定神經病變的存在。評價體系應該包括神經功能障礙的客觀依據(jù)和患者實際的臨床癥狀，基線評估可用于最早識別CIPN，但長期隨訪在整個治療過程具有至關重要的意義[6-7]。近年來應用藥物基因技術遺傳多態(tài)性鑒定和識別不同個體的神經毒性易感性的潛在差異，但仍缺乏遺傳變異和神經毒性風險之間關聯(lián)性的共識[8-9]。2010年6月，美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)發(fā)布了常見不良反應事件評價標準(CTCAE)4.0版本，對化療的不良反應的嚴重度進行評價，并對每1種不良反應的嚴重度從1～5級進行了特定的臨床描述。神經系統(tǒng)的不良事件評價標準[10-11]，見表1。不同的化療藥物作用不同的個體，結合藥理學和遺傳的變化，CIPN亦有不同。深入研究CIPN不僅需要隨機對照試驗，還需要足夠數(shù)量受試者的觀察性研究，才能對臨床實踐有真正的價值和意義[12]。

不同的化療藥物所致的CIPN臨床表現(xiàn)是相似的，而不同藥物所致神經毒性的潛在風險和作用機制是不同的,下面對臨床常見的化療藥物的神經毒性做一介紹。

1 紫杉醇類

紫杉醇是一種新型的抗腫瘤藥物，具有廣譜的抗癌活性。其致CIPN的機制尚不明確，多項動物實驗結果顯示紫杉醇在DRG蓄積濃度較周圍神經濃度高，可能通過破壞DRG上微管結構，導致軸突內的信息傳遞和供能障礙，從而發(fā)揮毒性作用[13-14]。紫杉醇抗腫瘤機制是促進微管蛋白聚集，影響軸突的運輸，阻止細胞的有絲分裂，這一特性可能同樣成為其損害神經系統(tǒng)的機制。紫杉醇的微管凝聚作用可能會通過干擾微管的形成，并影響快速軸突的信號運輸和功能障礙。還有研究結果顯示，紫杉醇所致神經病變與軸突中線粒體腫脹呈空泡狀的顯著增加有關，其打開了線粒體通透性轉換孔，引起了線粒體中鈣的釋放，影響鈣介導的神經元興奮性，對其誘發(fā)神經毒性有一定作用[15-16]。

紫杉醇類所致的神經毒性呈劑量依賴性，通常發(fā)生在累積劑量超過300 mg/m2。累積劑量越高，神經毒性的發(fā)生率高，可出現(xiàn)近端肌無力，嚴重者可發(fā)展為肌肉疼痛。紫杉醇誘導的急性神經病變包括急性疼痛綜合征，發(fā)生在治療后的1～4 d，臨床表現(xiàn)為嚴重的關節(jié)痛和肌肉酸痛，尤其出現(xiàn)在接受高累積劑量的紫杉醇患者中。一項紫杉醇和奧沙利鉑引起的神經毒性的對比研究顯示，這兩種藥物引起的慢性感覺神經病變，是比疼痛更為常見的麻木感和刺痛感。與奧沙利鉑相比，紫杉醇引起的急性神經毒性更為常見，程度更重[17]。

多中心隨機研究結果顯示，使用紫杉醇化療持續(xù)輸注時間越短，神經毒性的風險越大(3 hvs.24 h)，考慮神經毒性的發(fā)生與紫杉醇血藥濃度峰值有關[18]，不同的滴注時間療效是相似的，但神經毒性的發(fā)生率和嚴重程度存在個體差異，總體來看，女性發(fā)生率較低[19]。然而，長期的紫杉醇治療可能導致軸索變性，輕至中度的癥狀會持續(xù)存在，3年的隨訪中有39%的患者仍有主觀神經系統(tǒng)異常[20]。與紫杉醇相比，多西他賽導致的神經毒性的發(fā)病率更加頻繁，其特點是輕微或中度感覺軸索病變[21]。最近一項入組1 031例早期乳腺癌患者在治療后1～3年內，約15%的患者持續(xù)存在多西他賽所致的神經毒性，并對生活質量造成不同程度影響。多西他賽的每周給藥方案出現(xiàn)劑量限制性肌無力和神經毒性發(fā)病率更高[22]。有極少數(shù)罕見報道轉移性乳腺癌患者使用多西他賽治療后出現(xiàn)Lyell綜合征(毒性表皮壞死松解綜合征)[23]。

2 鉑 類

臨床上常用的鉑類藥物有順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，鉑類衍生物很難穿過血腦屏障，但與周圍神經有很高的親和力，順鉑和奧沙利鉑的神經毒性較卡鉑嚴重。順鉑導致的神經毒性表現(xiàn)為CIPN，且呈劑量依賴性。主要癥狀為四肢麻木、刺痛、感覺異常、肌肉痙攣和疼痛、本體感覺和深腱反射消失，疼痛癥狀明顯，病變始于四肢遠端，手足常見。即使治療停止，神經癥狀還會繼續(xù)惡化，可能持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，稱為“滑行現(xiàn)象”[24]。約30%的腫瘤患者在使用順鉑治療是會出現(xiàn)劑量限制性神經毒性，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，順鉑的累積劑量大于300 mg/m2時CIPN發(fā)病率約為45%，500～600 mg/m2時，幾乎所有患者都難于幸免[25]。PODRATZ等[26]研究顯示，由于DRG缺乏屏障保護，順鉑在鼠和人的DRG易于積累，造成胞體、胞核及核仁的皺縮改變，順鉑-DNA的加合物加速軸突轉運減退和脊根神經節(jié)神經元凋亡，是導致神經毒性的重要機制之一。動物實驗結果顯示，在鼠DRG神經元，順鉑結合細胞核和線粒體DNA(mtDNA)誘導的DNA損傷和凋亡。鉑-DNA的加合物抑制線粒體DNA的復制和轉錄導致線粒體退化，引起CIPN，明確線粒體特定的動力學和功能可能是治療順鉑導致神經毒性的關鍵靶點[27]。卡鉑的神經毒性較少見，產生的癥狀與順鉑類似，多見與紫杉醇聯(lián)用時的報道[28-29]。奧沙利鉑的神經毒性最為明顯，包括急性和累積性神經毒性，表現(xiàn)為手、足和口周感覺異常和遲鈍，握力減低。約1%～2%的患者發(fā)生急性喉痙攣，85%～95%的患者遇冷會激發(fā)和加重神經毒性。對腸癌患者的研究結果顯示，貧血、高BMI和低鎂血癥等因素會加重神經毒性的發(fā)生[30]。而且神經毒性在奧沙利鉑化療間歇期仍持續(xù)存在，刺痛是最嚴重的癥狀，其次是麻木和疼痛，急性和慢性神經病變的嚴重程度是有關系的[31]。回顧性分析結果顯示，大量患者即使停用奧沙利鉑1年后仍有神經毒性癥狀[32]。目前還沒有充足的證據(jù)證實，神經保護劑能夠預防和減輕鉑類藥物的神經毒性。相關研究顯示，氨磷汀、鈣、鎂、谷胱甘肽、維生素E可能有利于其降低化療所致的神經毒性，但還需要深入研究[33]。

3 長春堿類

長春堿類化療藥物表現(xiàn)為周圍神經損害最常見，呈漸進性的感覺運動性CIPN，最早出現(xiàn)在手，然后足，逐漸發(fā)展為精細動作障礙和行走受限，發(fā)病率為35%～45%[34-35]。長春堿類是兒童惡性腫瘤的常用治療藥物，其神經毒性有強烈劑量依賴性[36]。當劑量超過2 mg/m2就會出現(xiàn)神經毒性，而且和單次劑量也有關。因此無論體表面積多少，2 mg都是單次使用的最大劑量。幾乎所有使用過長春新堿的患兒均出現(xiàn)神經毒性癥狀[37]。具體機制尚不明確，有研究認為其通過抑制神經軸突的微管功能而產生神經毒性。長春新堿和微管蛋白二聚體之間具有較強的親和力有關，微管蛋白二聚體可阻止可溶性調節(jié)器與微管蛋白發(fā)生聚合作用。微管蛋白的結構變化導致外周神經軸索運輸系統(tǒng)的損傷，除了最初的軸索損傷，施萬細胞破壞后還可導致有髓神經纖維的繼發(fā)性脫髓鞘和軸索變性[38-39]。

長春瑞濱神經毒性多表現(xiàn)為腱反射消失和下肢感覺異常，也可表現(xiàn)為胃腸植物神經麻痹而引起便秘和麻痹性腸梗阻，但后者發(fā)生罕見。MAASS等[40]研究評估伊馬替尼聯(lián)合長春瑞濱治療轉移性乳腺癌患者的有效性和安全性，結果顯示約12.1%患者出現(xiàn)CIPN，9.1%為重度不良反應，總體來說，發(fā)病率不高，毒副反應可控。長春瑞濱作用機制是與微管蛋白結合，使細胞在有絲分裂過程中微管形成障礙，作用與長春新堿類似，當濃度大于12 mmol/L時可阻斷G2-M期，此外，其對軸突微管也有親和力。

4 其他細胞毒藥物

硼替佐米和沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤患者有顯著療效，延長了生存時間。然而治療引起的CIPN是一種常見的不良反應，危險因素包括高齡、前神經病變和使用其他藥物的病史等[41]。LIU等[42]研究結果顯示，與沙利度胺聯(lián)合治療時，在保證療效的同時，盡可能減少神經毒性的發(fā)生率和嚴重程度，硼替佐米皮下使用劑量為1.3 mg/m2是比較合適的。LUO等[43]對1 264例患者的隊列研究結果顯示，與沙利度胺相比，來那度胺引起CIPN的風險較低(HR 0.71，95%CI：0.56～0.92)。

蒽環(huán)類藥物(阿霉素、柔紅霉素、米托蒽醌及表阿霉素)作用于DNA分子阻止其轉錄合成，因此CIPN很少見。KESLER等[44]研究顯示，蒽環(huán)類藥物對大腦特定的認知區(qū)域及大腦神經網絡連接有不利影響。抗代謝類藥物通常是酶的抑制劑，阻礙DNA和RNA的合成，故CIPN亦很少見。一項針對晚期轉移性胰腺癌臨床研究顯示，白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的療效明顯提高，但患者神經毒性的發(fā)生率明顯增高(54%)，而治療持續(xù)時間和生存期越長的患者，其發(fā)生率越高[45]。

5 治 療

高風險個體的識別是降低神經毒性發(fā)生率的關鍵，糖尿病、高齡、既往已有CIPN、酗酒、營養(yǎng)問題、感染等因素均可使CIPN的發(fā)生率增高。調整化療藥物的劑量是預防CIPN的最有效的策略[46]。2014年4月美國臨床腫瘤學會(ASCO)發(fā)布了一項針對成人癌癥幸存患者化療引起的CIPN的預防和治療的臨床實踐指南。由于缺乏高質量、一致性證據(jù)，其不推薦使用任何藥物用于CIPN的預防。鈣鎂合劑長期以來被認為是預防奧沙利鉑相關神經毒性很有前景的藥物。但CHARLES等[47]研究結果表明鈣鎂合劑無法改善奧沙利鉑引起的急性神經病變。

CIPN多可在治療終止后自行緩解或消失，但治療期間仍對患者生活質量有一定影響。其癥狀主要為感覺異常和神經疼痛，感覺異常通常使用神經營養(yǎng)藥物預防、改善，如氨磷汀、谷氨酰胺、乙酰左旋肉堿和維生素E等。而神經疼痛治療藥物包括各種阿片類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥、5-羥色胺再攝取抑制劑(serotonin reuptake inhibitor，SSRI)類和非甾體類抗炎藥物。基于安慰劑對照臨床試驗的陽性結果，推薦度洛西汀用于化療引起的外周神經病變的治療，且認為是最優(yōu)選藥物[48]。度洛西汀可能對奧沙利鉑誘發(fā)性(而非紫杉醇誘發(fā)性)痛性神經病變更有效，這一點還有待更多研究證實。同時也列出了其他可選藥物，盡管缺乏強有力證據(jù)，對于三環(huán)類抗抑郁藥物、加巴噴丁和含有巴氯芬、氯胺酮和阿米替林的外用凝膠等藥物不推薦常規(guī)使用，但對癥狀明顯的患者可以試用。

化療相關的CIPN正在長期影響和困擾著腫瘤患者。盡管神經系統(tǒng)具有一定的恢復再生能力，但細胞毒藥物在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，亦可嚴重損害神經系統(tǒng)造成長期或永久性的功能障礙。CIPN管理可以采用多學科協(xié)作的模式[49]，不僅規(guī)范治療，更需要早期識別和正確評估神經毒性，關注患者的臨床癥狀，共同防止神經毒性不可逆損傷發(fā)生，減輕患者病痛。

[1]TAILLIBERT S,LE R E,CHAMBERLAIN M C.Chemotherapy-Related neurotoxicity[J].Curr Neurol Neurosci Rep,2016,16(9):81.

[2]CAVALETTI G,ALBERTI P,MARMIROLI P.Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity in cancer survivors:an underdiagnosed clinical entity?[J].Am Soc Clin Oncol Educ Book,2015:35(6) :e553-e560.

[3]CAROZZI V A,CANTA A,CHIORAZZI A.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:What do we know about mechanisms?[J].Neurosci Lett,2015,596(596):90-107.

[4]LI Y,ZHANG H M,KOSTURAKIS A K,et al.MAPK signaling downstream to TLR4 contributes to paclitaxel-induced peripheral neuropathy[J].Brain Behav Immun,2015,49(49):255-266.

[5]GUTIéRREZ-GUTIéRREZ G,SERENO M,MIRALLES A,et al.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:clinical features,diagnosis,prevention and treatment strategies[J].Clin Transl Oncol,2010,12(2):81-91.

[6]BEIJERS A J,JONGEN J L,VREUGDENHIL G.Chemotherapy-induced neurotoxicity:the value of neuroprotective strategies[J].Neth J Med,2012,70(1):18-25.

[7]CAVALETTI G,CORNBLATH D R,MERKIES I S,et al.The chemotherapy-induced peripheral neuropathy outcome measures standardization study:from consensus to the first validity and reliability findings[J].Ann Oncol,2013,24(2):454-462.

[8]REYES-GIBBY C C,WANG J,YEUNG S C,et al.Informative gene network for chemotherapy-induced peripheral neuropathy[J].Bio Data Min,2015,8(8):24.

[9]CAVALETTI G,ALBERTI P,MARMIROLI P.Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity in the era of pharmacogenomics[J].Lancet Oncol,2011,12(12):1151-1161.

[10]CAVALETTI G,FRIGENI B,LANZANI F,et al.Chemotherapy-Induced peripheral neurotoxicity assessment:a critical revision of the currently available tools[J].Eur J Cancer,2010,46(3):479-494.

[11]NATIONAL CANCER INSTITUTE PRO-CTCAE STUDY GROUP.Validity and reliability of the US National Cancer Institute′s patient-reported outcomes version of the common terminology criteria for adverse events (PRO-CTCAE)[J].JAMA Oncol,2015,1(8):1051-1059.

[12]ABDI S,DOUGHERTY P M.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:a challenge for clinicians[J].Oncology,2011,30(11)：1030.

[13]LI Y,TATSUI C E,RHINES L D,et al.Dorsal root ganglion neurons become hyperexcitable and increase expression of voltage-gated T-type Calcium channels(Cav3.2)in paclitaxel-induced peripheral neuropathy[J].Pain,2017,158(3):417-429.

[14]LAPOINTE N E,MORFINI G,BRADY S T,et al.Effects of eribulin,vincristine,paclitaxel and ixabepilone on fast axonal transport and kinesin-1 driven microtubule gliding:implications for chemotherapy-induced peripheral neuropathy[J].Neurotoxicology,2013,37(4):231-239.

[15]TASNIM A,RAMMELKAMP Z,SLUSHER A B,et al.Paclitaxel causes degeneration of both central and peripheral axon branches of dorsal root ganglia in mice[J].BMC Neurosci,2016,17(1):47.

[16]CAROZZI V A,CANTA A,CHIORAZZI A.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:What do we know about mechanisms?[J].Neurosci Lett,2015,596(2):90-107.

[17]PACHMAN R,QIN R,SEISLER D,et al.Comparison of oxaliplatin and paclitaxel-induced neuropathy(Alliance A151505)[J].Support Care Cancer,2016,24(12):5059-5068.

[18]SMITH E,BROWN M,MAMOUNAS P,et al.Randomized trial of 3-hour versus 24-hour infusion of high-dose paclitaxel in patients with metastatic or locally advanced breast cancer:national surgical adjuvant breast and bowel project protocol B-26[J].J Clin Oncol,1999,17(11):3403-3411.

[19]WILLIAMS C,BRYANT A.Short versus long duration infusions of paclitaxel for any advanced adenocarcinoma[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,11(5):CD003911.

[20]KANDULA T,PARK S B,COHN R J,et al.Pediatric chemotherapy induced peripheral neuropathy:A systematic review of current knowledge[J].Cancer Treat Rev,2016,50(11):118-128.

[21]OSMANI K,VIGNES S,AISSI M,et al.Taxane-induced peripheral neuropathy has good long-term prognosis:a 1- to 13-year evaluation[J].J Neurol,2012,259(9):1936-1943.

[22]CHU H,JOO L,SOOK L,et al.Current use of drugs affecting the central nervous system for chemotherapy-induced peripheral neuropathy in cancer patients:a systematic review[J].Support Care Cancer,2015,23(2):513-524.

[23]ARSHAD F,BHAT T S,LONE A R.Docetaxel induced Lyell′s syndrome:a rare life threatening cause of dermatitis medicamentosas[J].J Cancer Res Ther,2014,10(3):742-744.

[24]MCWHINNEY S R,GOLDBERG R M,MCLEOD H L.Platinum neurotoxicity pharmacogenetics[J].Mol Cancer Ther,2009,8(1):10-16.

[25]CAVALETTI G,MARZORATI L,BOGLIUN G,et al.Cisplatin-induced peripheral neurotoxicity is dependent on total-dose intensity and single-dose intensity[J].Cancer,1992,69(1):203-207.

[26]PODRATZ J L,KNIGHT A M,TA L E,et al.Cisplatin induced mitochondrial DNA damage in dorsal root ganglion neurons[J].Neurobiol Dis,2011,41(3):661-668.

[27]PODRATZ J L,LEE H,KNORR P,et al.Cisplatin induces mitochondrial deficits in Drosophila larval segmental nerve[J].Neurobiol Dis,2017,97(Pt A):60-69.

[28]EBATA T,YUNOKAWA M,BUN S,et al.Dose-dense paclitaxel plus carboplatin as neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian,fallopian tube,or primary peritoneal carcinomas[J].Cancer Chemother Pharmacol,2016,78(6):1283-1288.

[29]LEAL A D,QIN R,ATHERTON P J,et al.North central cancer treatment group/alliance trial N08CA-the use of glutathione for prevention of paclitaxel/carboplatin-induced peripheral neuropathy:a phase 3 randomized,double-blind,placebo-controlled study[J].Cancer,2014,120(12):1890-1897.

[30]SHAHRIARI-AHMADI A,FAHIMI A,PAYANDEH M,et al.Prevalence of oxaliplatin-induced chronic neuropathy and influencing factors in patients with colorectal cancer in Iran[J].Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(17):7603-7606.

[31]PACHMAN R,QIN R,SEISLER K,et al.Clinical course of Oxaliplatin-Induced neuropathy:results from the randomized phase Ⅲ trial N08CB(alliance)[J].J Clin Oncol,2015,33(30):3416-3422.

[32]BEIJERS A J,MOLS F,VREUGDENHIL G.A systematic review on chronic oxaliplatin-induced peripheral neuropathy and the relation with oxaliplatin administration[J].Support Care Cancer,2014,22(7):1999-2007.

[33]ALBERS J,CHAUDHRY V,CAVALETTI G,et al.Interventions for preventing neuropathy caused by cisplatin and related compounds[J].Cochrane Database Syst Rev,2007,31(1):CD005228.

[34]GILCHRIST L S,MARAIS L,TANNER L.Comparison of two chemotherapy-induced peripheral neuropathy measurement approaches in children[J].Support Care Cancer,2014,22(2):359-366.

[35]LAPOINTE N E,MORFINI G,BRADY S T,et al.Effects of eribulin,vincristine,paclitaxel and ixabepilone on fast axonal transport and kinesin-1 driven microtubule gliding:implications for chemotherapy-induced peripheral neuropathy[J].Neurotoxicology,2013,37(4):231-239.

[36]MORA E,SMITH E M,DONOHOE C,et al.Vincristine-induced peripheral neuropathy in pediatric cancer patients[J].Am J Cancer Res,2016,6(11):2416-2430.

[37]LAVOIE SMITH E M,LI L,CHIANG C,et al.Patterns and severity of vincristine-induced peripheral neuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia[J].J Peripher Nerv Syst,2015,20(1):37-46.

[38]BOYETTE-DAVIS J A,WALTERS E T,DOUGHERTY P M.Mechanisms involved in the development of chemotherapy-induced neuropathy[J].Pain Manag,2015,5(4):285-296.

[39]GOMBER S,DEWAN P,CHHONKER D.Vincristine induced neurotoxicity in cancer patients[J].Indian J Pediatr,2010,77(1):97-100.

[40]MAASS N,SCHEM C,BAUERSCHLAG D O,et al.Final safety and efficacy analysis of a phase Ⅰ/Ⅱ trial with imatinib and vinorelbine for patients with metastatic breast cancer[J].Oncology,2014,87(5):300-310.

[42]LIU H,XU R R,HUANG H M.Peripheral neuropathy outcomes and efficacy of subcutaneous bortezomib when combined with thalidomide and dexamethasone in the treatment of multiple myeloma[J].Exp Ther Med,2016,12(5):3041-3046.

[43]LUO J,GAGNE J J,LANDON J,et al.Comparative effectiveness and safety of thalidomide and lenalidomide in patients with multiple myeloma in the united states of america:a population-based cohort study[J].Eur J Cancer,2017,70(70):22-33.

[44]KESLER S R,BLAYNEY D W.Neurotoxic effects of anthracycline-vs. nonanthracycline-based chemotherapy on cognition in breast cancer survivors[J].JAMA Oncology,2016,2(2):185-192.

[45]GOLDSTEIN D,VON HOFF D D,MOORE M,et al.Development of peripheral neuropathy and its association with survival during treatment with nab-paclitaxel plus gemcitabine for patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas:a subset analysis from a randomised phase Ⅲ trial (MPACT)[J].Eur J Cancer,2016,52(52):85-91.

[46]SAAD M,TAFANI C,PSIMARAS D,et al.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy in the adult[J].Curr Opin Oncol,2014,26(6):634-641.

[47]HERSHMAN D L,LACCHETTI C,DWORKIN R H,et al.Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers:american society of clinical oncology clinical practice guideline[J].J Clin Oncol,2014,32(18):1941-1967.

[48]LOPRINZI C L,QIN R,DAKHIL S R,et al.Phase III randomized,placebo-controlled,double-blind study of intravenous calcium and magnesium to prevent oxaliplatin-induced sensory neurotoxicity (N08CB/Alliance)[J].J Clin Oncol,2014,32(10):997-1005.

[49]STUBBLEFIELD M D,MCNEELY M L,ALFANO C M,et al.A prospective surveillance model for physical rehabilitation of women with breast cancer:chemotherapy-induced peripheral neuropathy[J].Cancer,2012,118(8 Suppl):2250-2260.