聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸及冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班的安全性和有效性

耿 濤，宋志遠(yuǎn)，王炳勛，徐澤升

(天津醫(yī)科大學(xué)滄州市中心醫(yī)院心內(nèi)科，河北滄州 061000)

治療急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)的關(guān)鍵是盡快開通梗死相關(guān)血管(infarct-related artery,IRA)[1]。直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是治療STEMI患者最有效的方法[2]。然而，由于許多患者冠狀動脈內(nèi)血栓負(fù)荷過重，在直接PCI術(shù)中常出現(xiàn) “慢血流或無復(fù)流”現(xiàn)象[3]。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可以減少冠狀動脈遠(yuǎn)端栓塞風(fēng)險[4]，有研究證實冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班可以提高心肌灌注[5]。本研究旨在探討在直接PCI術(shù)中證實有重度血栓負(fù)荷的急性前壁心肌梗死患者，與單純應(yīng)用血栓抽吸相比，聯(lián)合血栓抽吸及冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班對此類患者臨床預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年11月至2015年11月于本院收治的急性前壁心肌梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者有典型胸部不適癥狀，持續(xù)時間大于或等于30 min；(2)心電圖V1～V4導(dǎo)聯(lián)中ST段抬高的導(dǎo)聯(lián)大于或等于2個；(3)新發(fā)的完全性左束支傳導(dǎo)阻滯；(4)發(fā)病12 h之內(nèi)；(5)所有患者均行直接PCI，且術(shù)中證實責(zé)任病變位于前降支(left anterior descending artery,LAD)近段或中段；(6)冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG)證實存在重度血栓負(fù)荷[6-7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有心肌梗死病史；(2)前降支支架植入病史；(3)冠狀動脈搭橋病史；(4)有嚴(yán)重的肝、腎疾病及腦血管疾病者；(5)血液病患者；(6)直接PCI術(shù)前應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(如替羅非班)。

1.2方法

1.2.1分組 研究患者共265例，13例失訪，其中1例死于交通意外，2例死于肺栓塞，10例未按時門診復(fù)查，且電話隨訪失敗；余252例入選，其中男135例，女117例，平均年齡(53±10)歲。采用回顧性分析，將所有患者分為兩組：A組(119例)為直接PCI術(shù)中單純應(yīng)用血栓抽吸；B組(133例)為直接PCI術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸及冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班。

1.2.2治療 患者入院后即刻口服阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg。 經(jīng)本院“綠色通道”直接行急診CAG，在PCI術(shù)前，給予普通肝素60～100 U/kg抗凝治療。

1.2.3直接PCI 常規(guī)穿刺右橈動脈，置入6-Fr鞘管。行冠狀動脈造影證實責(zé)任病變位于前降支近段或中段，且存在重度血栓負(fù)荷，待導(dǎo)絲通過病變后，應(yīng)用6-Fr血栓抽吸導(dǎo)管(Rebirth)，在Rebirth導(dǎo)管前端到達(dá)閉塞段前開始抽吸。行冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班的患者，首先應(yīng)用肝素鈉鹽水反復(fù)沖洗Rebirth導(dǎo)管(≥2次)，直到抽吸導(dǎo)管內(nèi)無血栓或組織碎片等殘余物，再將Rebirth導(dǎo)管前端沿導(dǎo)絲，送至病變遠(yuǎn)端，然后緩慢注入替羅非班25 μg/kg，然后根據(jù)病變長度植入支架，并盡量減少預(yù)擴(kuò)張及后擴(kuò)張。

1.2.4藥物 PCI術(shù)后常規(guī)給予阿司匹林100 mg 每日1次、氯吡格雷75 mg 每日1次聯(lián)合抗血小板(至少1年)，住院期間給予低分子肝素抗凝，并給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物、β-受體阻滯劑、他汀類調(diào)脂藥等。

1.2.5檢查 住院期間行心臟核磁共振檢查(cardiac magnetic resonance imaging,CMRI)，平均第(12±3)天，所有患者均規(guī)律行心臟彩超檢查(第7、30天和第6個月)。

1.2.6隨訪 自入院起，所有患者均隨訪6個月。觀察指標(biāo)：(1)直接PCI術(shù)后TIMI分級；(2)TIMI心肌灌注分級(TIMI myocardial perfusion grade,TMP)，TMP<3提示心肌灌注不足；(3)PCI術(shù)后2 h行12導(dǎo)聯(lián)心電圖，若ST段回落小于50%提示ST段回落不良；(4)住院期間出血事件；(5)心臟彩超結(jié)果，尤其是左室舒張末期容積(LVDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；(6)CMRI結(jié)果，包括壞死面積、左室心肌質(zhì)量、LVEF等；(7)圍術(shù)期并發(fā)癥，包括非致死性心肌再梗死和心源性死亡。患者院外采取電話訪問及門診復(fù)查。觀察患者是否有以下主要不良心血管事件(major adverse cardiac events,MACE)的發(fā)生：包括非致命性心肌梗死(包括再梗死)、心血管病死亡以及靶血管血運(yùn)重建(包括再次行PCI及冠狀動脈類路移植術(shù))。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床基線資料比較 兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者發(fā)病后就診時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.832)，兩組患者的術(shù)后心電圖回落情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(4.2%vs. 2.3%,P=0.603)，見表1。

表1 兩組患者的臨床基線資料

cTNⅠ:心肌鈣蛋白Ⅰ

2.2兩組患者直接PCI結(jié)果比較 兩組患者LAD近段病變者(55.5%vs.54.1%,P=0.933)、LAD中段病變者(41.7%vs. 41.0%,P=0.937)、術(shù)后TIMI分級(P=0.932)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。B組患者TMP<3者較A組明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.023)，見表2。

2.3兩組患者心臟彩超結(jié)果比較 兩組患者在PCI術(shù)后第7天和第30天的心臟彩超檢查結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。第6個月B組患者的LVDD及LVEF優(yōu)于A組(P=0.011,0.009)，見表3。

2.4兩組患者的CMRI結(jié)果比較 在265例患者中，有213例患者在住院期間行CMRI(80.4%)，均成功隨訪；未行CMRI患者52例，其中2例患者在治療過程中死亡，其余因經(jīng)濟(jì)原因拒絕行CMRI檢查，兩組患者的心肌壞死面積差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.005)，見表4。

表2 兩組患者的直接PCI結(jié)果

表3 兩組患者隨訪期間心臟彩超結(jié)果

表4 兩組患者的CMRI結(jié)果

2.5兩組患者M(jìn)ACE事件發(fā)生率及出血事件的結(jié)果比較 A組有4例患者合并出血事件：1例為牙齦出血，1例為上消化道出血，2例為鼻出血；B組有5例合并出血事件，1例為牙齦出血，1例為尿潛血陽性，1例為上消化道出血，2例為鼻出血。住院期間兩組患者的MACE事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在隨訪6個月期間，兩組患者的MACE事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。生存分析log-rank檢驗顯示兩組患者的MACE事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.221)，見表5、圖2。

表5 兩組患者M(jìn)ACE事件結(jié)果[n(%)]

圖2 兩組患者直接PCI術(shù)后MACE生存分析結(jié)果

3 討 論

本研究顯示：(1)聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸和冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班，比單純應(yīng)用血栓抽吸，可以明顯提高心肌再灌注水平；(2)聯(lián)合治療可以明顯改善左室重塑，減少CMRI水平心肌壞死面積，且不增加出血風(fēng)險；(3)兩組患者M(jìn)ACE事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但聯(lián)合治療組MACE事件的發(fā)生率低于單純應(yīng)用血栓抽吸組。由于左室重塑是一個緩慢的過程，因此聯(lián)合治療組的LVEF和LVDD，只是在第6個月開始才表現(xiàn)出明顯改善。

血栓抽吸導(dǎo)管主要應(yīng)用于IRA中有明顯血栓負(fù)荷、支架內(nèi)血栓和已經(jīng)發(fā)生無復(fù)流的患者，可以直接抽吸懸浮血栓和致栓物質(zhì)，從而改善心肌灌注。一項關(guān)于急性心肌梗死PCI血栓抽吸研究(TAPAS研究)顯示，與單純直接PCI相比，在直接PCI術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸可以明顯提高心肌呈色分級，降低MACE事件發(fā)生率；另一項PCI血栓抽吸研究(EXPIRA)研究顯示，在直接PCI術(shù)中應(yīng)用血栓抽吸可以改善STEMI患者短期預(yù)后，在第9和第12個月隨訪中，可以降低心源性死亡事件[8]。BURZOTTA等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在直接PCI術(shù)中應(yīng)用血栓抽吸比單純直接PCI，更能降低患者的MACE事件發(fā)生率。因此，在2013年STEMI治療指南中推薦，在直接PCI術(shù)中可以同時聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸(Ⅱa，B)[14]。

在微循環(huán)血栓形成早期，血小板起到了關(guān)鍵作用，因此，有大量研究建議常規(guī)應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑[10]。ZHU等[11]研究顯示，冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班可以降低冠狀動脈內(nèi)血小板激活水平，提高心肌組織水平再灌注。然而，由于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑會增加STEMI患者出血的風(fēng)險，因此在目前指南中，常規(guī)靜脈應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑不是Ⅰ類建議[12]。但有研究顯示，冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可以減少出血并發(fā)癥[13]，同時與靜脈用藥相比，冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用阿昔單抗可以明顯提高心肌灌注水平[14]。還有研究顯示，在急診PCI術(shù)中聯(lián)合冠狀動脈內(nèi)注射阿昔單抗及血栓抽吸術(shù)可以明顯減少心肌壞死面積，降低患者M(jìn)ACE事件發(fā)生率[15]。

總之，在直接PCI術(shù)中， LAD存在重度血栓負(fù)荷的患者，聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸和替羅非班，可以提高心肌灌注水平，方法安全、有效，且不增加出血并發(fā)癥。本研究只是針對LAD存在重度血栓負(fù)荷者，對于IRA為左回旋支和右冠狀動脈，無參考意義，且需要多中心、隨機(jī)、大樣本量研究進(jìn)一步證實。

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