高強度聚焦超聲消融聯合孕三烯酮治療子宮腺肌病的療效評價*

羅 爽,王 艷，何 佳

(四川省遂寧市中心醫院婦產科 629000)

子宮腺肌病是子宮內膜腺體和間質在激素的影響下侵入子宮肌層而發生周期性出血、肌纖維結締組織增生的疾病，好發于30～50歲患者，約70%表現為進行性加重的痛經、月經過多、子宮增大、不孕等。子宮腺肌病的治療包括藥物、子宮切除及微無創治療[1-2]，藥物治療可暫時緩解患者臨床癥狀，子宮切除僅適用于年老無生育需求或同意切除子宮的患者。高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)消融術是近年來的一種新的非侵入性技術，術后第1年復發率約20.6%，第2年約32.0%， HIFU聯合GnRH-a和(或)曼月樂治療能改善臨床癥狀并減少復發[3]。有研究發現孕三烯酮與曼月樂治療子宮腺肌病在月經改善率、不規則陰道流血不良反應發病率等方面的療效一致[4]，因此本研究采用 HIFU聯合孕三烯酮治療子宮腺肌病，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2015年12月在本院經核磁共振明確診斷的子宮腺肌病且接受了HIFU治療的60例患者，分為HIFU組、聯合藥物組，每組30例。入選標準：(1)有痛經、經期延長、月經量大等明顯臨床癥狀；(2)子宮肌壁單側增厚為主,如前壁型、后壁型或局限性病灶(腺肌瘤)；(3)子宮肌壁厚度大于30 mm；(4)在 1 年內局部病灶未接受過其他特殊治療，如射頻、介入等。排除標準：(1)合并陰道炎、盆腔炎、腫瘤等婦科或其他疾病者；(2)月經期婦女、孕婦及哺乳期婦女；(3)有磁共振及麻醉禁忌證者；(4)既往有結締組織疾病者；(5)患者不能配合治療。本研究經醫院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療前準備 治療前3 d攝入軟食、半流質、流質飲食，術前晚行復方聚乙二醇電解質散導瀉；HIFU治療當天清晨行清潔灌腸。術前常規備皮、脫脂、脫氣、導尿并留置導尿管。

1.2.2HIFU治療 所有患者采用JC200型聚焦超聲腫瘤治療系統在鎮靜鎮痛下進行，患者取俯臥位，以點輻照方式治療腺肌病灶靶區，根據患者的反應調整輻照節奏，當計劃治療區出現滿意灰度變化，彩超監測病灶內部未見血流信號時結束治療并行超聲造影評價消融范圍。聯合藥物組患者HIFU 消融治療后第1天開始服用孕三烯酮2.5 mg/次，2次/周，連續服用3個月。

1.2.3療效評價

1.2.3.1子宮、病灶體積及消融率評價 通過治療前后磁共振圖像或超聲造影圖像計算子宮腺肌病灶的消融體積及消融率。腺肌病灶消融體積=0.523×縱徑×橫徑×前后徑，消融率=無造影劑灌注區體積/腺肌病灶體積×100%。

1.2.3.2經量、痛經評分 治療前及治療后6、12個月使用視覺評分法(VSA)評價痛經,由患者在坐標軸標定治療前后痛經評分值。0分代表無痛，10分代表劇烈的疼痛，根據患者標出的位置為其評出分數。經量由“無至非常多”分5種程度，分別為無(1分)、極少量(2分)、少量(3分)、大量(4分)、非常多(5分)[5-6]。

1.2.3.3貧血評估 治療前及治療后6、12個月行血常規了解血紅蛋白水平。

1.2.3.4不良反應及并發癥 在HIFU治療后采用國際介入放射治療協會并發癥分級(SIR)標準，見表1。聯合藥物組觀察服藥后惡心、嘔吐等胃腸道癥狀及肝功能情況等。聯合藥物組患者口服藥物后每月需要檢查肝功能情況，如果肝功能轉氨酶增高同時給予保肝治療，必要時停止藥物治療。隨訪中患者妊娠，需要追蹤至患者分娩結束。

表1 國際介入放射治療協會并發癥分級標準

2 結 果

2.1兩組患者治療前一般情況比較 兩組平均年齡、病程、BMI、子宮體積、病灶體積及痛經程度、經量等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2兩組治療后痛經、經量、貧血情況及子宮、病灶體積比較 HIFU組與聯合藥物組治療結束后即刻的消融率分別為(72.03±12.75)%和(73.42±10.16)%。聯合藥物組患者在服用藥物期間，出現閉經者15例，陰道流血者10例，5例患者經量減少及周期縮短，閉經患者停藥(1～2個月內)月經來潮。HIFU組患者治療后經期、周期無明顯改變。隨訪期HIFU組子宮體積在治療后12個月較前縮小20% ，病灶體積平均縮小26%，聯合藥物組治療后12個月子宮體積較前縮小29%，病灶體積較前縮小30%， 分別與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者子宮體積、病灶體積在治療后6、12個月比較，差異無統計學意義(P> 0.05)；聯合藥物組患者在治療后6、12個月與HIFU組比較，經量、痛經評分差異均有統計學意義(P<0.05)；在治療后6個月，聯合藥物組患者的貧血糾正明顯好于HIFU組，差異有統計學意義(P<0.05)，而在治療12個月后，兩組患者的貧血均得到糾正，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前一般資料

表3 兩組患者治療后第6、12個月隨訪情況

a:P<0.05,與治療后6個月HIFU組比較；b：P<0.05，與治療后12個月HIFU組比較

2.3兩組不良反應發生情況 60例患者在 HIFU 治療后，均有可忍受的下腹部疼痛，HIFU治療后8例患者(HIFU組、聯合用藥組各4例)出現陰道少許流血，未予特殊處理，3～7 d自行消失；15例患者出現骶骨尾部疼痛(HIFU組8例，聯合用藥組7例)，給予口服止痛藥物3～5 d后好轉；3例患者術后下肢感覺運動功能障礙，動態觀察，術后第3天逐漸緩解，術后1周癥狀消失；所有患者無腸道損傷及神經損傷等并發癥發生，按照SIR評分標準，60例患者無C級及以上并發癥發生。聯合藥物組患者在治療期間15例患者出現惡心、輕微嘔吐、輕微腹痛等胃腸道癥狀，均可忍受，8例在治療第3個月復查肝功能出現轉氨酶輕度升高，與患者溝通后繼續服用孕三烯酮及聯苯雙脂保肝治療，停藥后1個月復查肝功能正常。

2.4兩組患者治療后妊娠及復發情況 隨訪期HIFU組患者復發4人次，患者因難以忍受的痛經和(或)經量增多而退出觀察，其中2例選擇放置曼月樂及口服止痛藥，2例選擇手術治療；聯合藥物組未見復發者。HIFU組1例患者妊娠，妊娠期、分娩期均未見明顯異常，聯合藥物組5例患者妊娠，對其隨訪，妊娠及分娩順利。

3 討 論

子宮腺肌病是生育期常見疾病，20%患者系40歲以下，這些患者有強烈保留子宮或再次生育的意愿，HIFU消融治療子宮腺肌病的安全性和有效性已在臨床得到驗證。有研究提示患者的年齡越大其效果越佳，可能與患者的激素水平有一定的相關性，更多研究提示聯合治療如HIFU聯合GnRH-a、HIFU聯合曼月樂等療效更佳[7-8]，但GnRH-a價格較貴且可能需要反向添加，而曼月樂則不適宜宮腔過大或近期有生育需求的患者。孕三烯酮與達那唑是治療子宮內膜異位癥與子宮腺肌病的有效藥物，但前者對肝功能的影響遠遠低于后者，孕三烯酮為19-去甲睪酮衍生物，具有較強的抗孕激素和中度抗雌激素活性，能有效地降低游離的雄激素水平，能降低血中性激素結合球蛋白，抑制促卵泡激素(FSH)和促黃體生成素(LH)水平，減少血中雌激素水平[6]。在HIFU治療過程中，要求在保護內膜的前提下，盡量提高病灶的消融率，術后使異位的病灶發生凝固性壞死，經過機體自我吸收代謝逐漸縮小，在本研究中治療后第6、12個月兩組患者的子宮體積、病灶體積顯著下降，而聯合用藥組患者子宮與病灶體積小于HIFU組，但差異無統計學意義(P>0.05)。聯合用藥組患者在治療結束后第1天口服孕三烯酮，筆者推測術后孕三烯酮在HIFU術后直接作用于肌層殘余腺體病灶、細胞，抗孕激素、抗雌激素作用可以導致其凋亡、壞死，這可解釋為HIFU聯合藥物治療的 “破壞-破壞再干擾效應”[9]。

研究報道孕三烯酮能明顯改善子宮內膜病變患者的痛經癥狀且能提高患者的妊娠率[10]，本研究中兩組患者痛經評分、經量評分在術后第6、12個月均降低，且兩組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。有研究證實孕三烯酮可直接抑制異位子宮內膜增長，使之萎縮、退化，從而減輕痛經；但同時也抑制正常內膜，使經量減少、甚至閉經，因而有利患者貧血的糾正[10-11]。因此，現在更多臨床中心將HIFU聯合藥物治療作為生育期患者保留生育功能的首選治療方案之一。子宮腺肌病患者因不規則陰道流血、痛經等導致生活質量降低，不利于受孕[9],在本研究中筆者發現，聯合藥物組患者貧血糾正情況明顯優于HIFU組(P<0.05)，所有妊娠患者未見嚴重并發癥。目前子宮腺肌病發病以生育期為主，且有年輕化趨勢，本研究中心對68例有生育需求的子宮腺肌病患者進行回顧性分析發現HIFU治療能有效改善其臨床癥狀，而不增加妊娠及分娩的并發癥發生率[12]。通過研究發現HIFU聯合治療臨床癥狀緩解及受孕優于單一治療，聯合治療患者耐受好。本課題組后續將進行大樣本量、長期隨訪研究，特別是進一步觀察聯合治療患者妊娠最佳時機、分娩及對新生兒的影響等情況。

總之，HIFU聯合孕三烯酮治療子宮腺肌病比單一HIFU治療在緩解痛經、月經量、糾正貧血效果更明顯，不良反應小，可應用于保留子宮特別是有強烈生育需求的患者。

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