阿比特龍聯合強的松治療去勢抵抗性前列腺癌的臨床觀察

劉 浩，彭 倩，何陽科，李巧蘭

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院腫瘤中心，四川 成都 610072)

前列腺癌是雄激素依賴性疾病，雄激素去勢治療是轉移性前列腺癌的標準治療方式。盡管去勢治療一開始很有效果，但對腫瘤的控制僅能維持1～2年，幾乎所有前列腺癌患者都會逐步發展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)[1]。近年來研究認為，CRPC仍然是雄激素依賴性疾病，腫瘤組織對微量雄激素更敏感，而且能自身合成雄激素促進生長[2]。臨床上，一些大型臨床研究也顯示一批新型內分泌藥物使mCRPC患者生存獲益。阿比特龍是一種口服的細胞色素P450c17酶抑制劑，后者是雄激素合成的關鍵酶，阿比特龍通過不可逆地抑制細胞色素P450c17酶活性從而抑制雄激素的生成。國際多中心隨機三期臨床試驗顯示，阿比特龍聯合強的松治療未化療和化療后的轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，與安慰劑相比，可以顯著延長中位生存期，改善生活質量，具有良好的安全性[3，4]。本文收集了我院收治的mCRPC，分析應用阿比特龍聯合強的松治療mCRPC患者的療效及安全性，現總結報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2015年12月到2017年1月四川省人民醫院腫瘤科收治的31例轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者。納入標準:31例患者均經病理學檢查確診為前列腺癌，符合中華泌尿外科學會CRPC的診斷標準[5]:①血清睪酮得到去勢水平，<50 ng/dl或1.7 nmol/L；②血清前列腺特異抗原(PSA)進展:間隔1周連續3次PSA上升，且較最低值升高50%，PSA升高絕對值>2 ng/ml。排除標準:有病毒性肝炎史，慢性肝臟疾病者，預計生存不超過3個月者。所有患者均簽署知情同意。

1.2方法所有患者均給予阿比特龍1000 mg，每日1次，強的松5 mg，每天2次治療。持續給藥，直至進展。治療期間，每月檢測血清PSA、睪酮，并隨訪患者生活質量情況和不良反應，合并內臟轉移的每3月復查CT或MRI，每6月復查骨掃描。按PSA工作組標準定義，PSA緩解:相比基線標準下降≥50%，須在4周后經再次PSA值所證實；PSA進展:①相比基線下降達到緩解標準后，再次升高，較最低值升高≥50%，須在4周后經再次PSA值所證實，②相比基線下降未達到緩解標準后，再次升高，較最低值升高≥25%，須在4周后經再次PSA值所證實，③相比基線未下降，較基線值升高≥25%，須在4周后經再次PSA值所證實。不良反應按WHO標準，分為1～4級。

2 結果

2.1患者的基本情況31例mCRPC患者年齡62～87歲；Gleason評分≥8分共18例(58%)，Gleason評分<8分共13例(42%)；基線血清PSA水平12.2～1092 ng/ml，其中PSA≥100 ng/ml的14例(45.2%)，PSA<100 ng/ml的17例(54.8%)；31例患者均有骨轉移，其中大于10個骨轉移灶者11例(35.5%)；有淋巴結轉移6例(19.3%)，無內臟轉移患者；接受過化療者5例(16.1%)，未接受過化療者26例(83.9%)

2.2近期療效觀察31例患者隨訪時間5～20月，中位隨訪時間10.3月，死亡2例。因時間仍短，目前尚無法評判生存獲益。總的PSA緩解率為77.4%(24例)，其中PSA≥100 ng/ml的緩解率為71.4%(10例)，PSA<100 ng/ml的82.3%(14例)。接受過化療的患者PSA緩解率為60%(3例)，未接受過化療的患者73.1(19例)。5例(16.1%)患者出現PSA閃爍現象。

2.3毒副反應本組病例中，僅有1例患者出現3級以上毒副反應，即1例(3.2%)轉氨酶升高3級。其余均為輕度毒副反應，其中水腫1例(3.2%)，低血鉀2例(6.5%)，高血壓1例(3.2%)。均可耐受。

3 討論

近年來，我國前列腺癌的發病率逐步增高，而且多數初診時即為轉移性前列腺癌。對于轉移性前列腺癌，去勢治療是目前標準的治療方式。盡管去勢治療的有效率高達80～90%，但是其作用僅能維持1.5～4年，幾乎所有患者最終都會轉變為mCRPC，最終導致死亡[1]。既往認為，mCRPC對激素不敏感或抵抗，以多西他賽為主的全身化療成為二線治療方案，延緩了腫瘤的進展并使患者獲得了生存獲益。但是，mCRPC患者大多數都是老年患者，并不都能夠耐受化療的毒副反應[6]。隨著進一步深入的研究，揭示了CRPC發生的機制:前列腺癌細胞自身能夠分泌雄激素，從而使局部仍保持高的雄激素水平，并且雄激素受體也被活化，受少量雄激素刺激即能使腫瘤細胞不斷生長，從而導致了疾病進展[7]。

細胞色素P450c17酶是雄激素合成的關鍵限速酶，特異性地抑制P450c17酶能夠進一步降低體內及腫瘤內的雄激素水平，從而控制mCRPC的病情進展[8]。阿比特龍是一種口服的高親和力、高選擇性細胞色素P450c17酶抑制劑，可抑制睪丸及身體其它部位合成雄激素。Ⅰ期臨床試驗顯示，有66%的mCRPC患者PSA降低超過30%，而且PSA的降低也與患者生存期的延長、癥狀的改善均有顯著相關性[9]。一項多中心隨機對照雙盲的三期臨床試驗(COU AA-301)[10]，共收錄了1195例接受過多西他賽化療的mCRPC患者，按2∶1隨機分為阿比特龍組和安慰劑組，結果阿比特龍組中位OS為15.8月，明顯優于安慰劑組的11.2月(P< 0.001)。另一項多中心隨機對照雙盲的三期臨床試驗(COU AA-302)[11]，共收錄了1088例未接受過化療的mCRPC患者，按1:1隨機分為阿比特龍組和安慰劑組，結果阿比特龍組比安慰劑組獲得了更長的rPFS(16.5月vs8.2月，P< 0.001)和OS(35.3月vs30.1月，P= 0.015)。而且，在PSA的進展，止痛藥的應用以及骨相關事件的發生等都有明顯改善。而阿比特龍組3/4級不良事件的發生率為48%，與安慰劑組的42%無顯著性差異。阿比特龍組的特異性不良事件主要包括:肝功能異常、低血鉀、水鈉潴留、高血壓等是，一般為1～2級毒性。而國內一項隨機對照雙盲的多中心三期臨床試驗報道[12]，入組214例化療后mCRPC患者，中位隨訪時間為12.9月，阿比特龍組PSA的PFS為5.55月，與安慰劑組PSA的PFS為2.76月比較，顯著延長了PSA的進展時間(P= 0.015)。同時也有顯著延長患者OS的趨勢，死亡風險降低40%。

本研究共收錄了31例mCRPC患者，總的PSA緩解率為77.4%。無論患者是否接受過化療，大部分患者都能從阿比特龍中獲益。由于隨訪時間尚短，無法判斷生存獲益。口服阿比特龍非常方便，患者無需住院治療。毒副反應輕微，主要包括:肝功能異常、水腫、低血鉀和高血壓，均為輕度毒性，并未因毒性反應不能耐受而停藥。

綜上所述，阿比特龍聯合強的松治療mCRPC的療效肯定，可耐受性，安全性好，值得臨床進一步研究和推廣使用。