生長激素治療特發(fā)性矮小兒童隨訪至接近成年終身高的治療效果分析

吳 迪 馮國雙 鞏純秀*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科 國家兒童醫(yī)學(xué)中心， 北京 100045；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院臨床流行病與循證醫(yī)學(xué)中心 國家兒童醫(yī)學(xué)中心， 北京 100045)

生長激素治療矮小患者的主要目標是獲得正常的成年終身高。對于矮身材兒童來說，這是非常重要的，尤其要考慮到成年后的生命質(zhì)量、體力、運動等。然而臨床對于生長激素治療后成年終身高是否達到正常人群范圍的研究有限。

特發(fā)性矮小(idiopathic short status,ISS)發(fā)病率約23/1 000，包括體質(zhì)性青春期延遲(constitutional delay of growth and puberty, CDGP)和家族性矮小(family short status, FSS)。ISS病因不明[1]。生長激素胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor, IGF)-1軸上的各種基因影響生長。2003年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準生長激素用于治療身高<-2.25SD的特發(fā)性矮小患者。從應(yīng)用生長激素到現(xiàn)在，國際僅有3～4個隨機試驗，觀察ISS到成年終身高[2]。因為觀察到成年終身高的隨機研究需要8年或更長的時間來完成，而矮小患者的治療是來不及等待的。僅靠這3～4個隨機對照研究[3-5]得出結(jié)論顯然是不夠的，需要有更多的研究來證明生長激素治療ISS的效果。

生長激素對ISS 長期療效與下列因素相關(guān)：基線身高標準差積分(near-adult height standard deviation scores， HtSDS)，開始治療的年齡，生長激素劑量以及治療第1年的生長速度。有資料[6]顯示，早治療、適當(dāng)?shù)寞煶棠芨蟪潭雀纳粕砀邩藴什罘e分(standard deviation scores, SDS)，對于生長激素治療后成年是否達到正常身高非常重要。評價生長激素治療ISS的效果，終身高SDS與基線SDS的差值，或終身高SDS與未治療的對照組終身高SDS相比較，或是與遺傳靶身高相比較是比較好的方法[2]。在中國，尚無生長激素治療ISS觀察到成年終身高的研究報道。為此，本研究回顧性隨訪在北京兒童醫(yī)院確診為ISS的患兒，觀察生長激素對接近成年終身高的改善情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性隨訪2002年1月1日前出生、在北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科診斷為特發(fā)性矮小，曾經(jīng)予生長激素治療，目前已停藥并達到接近成年終身高的患者。了解經(jīng)過生長激素治療后，接近成年終身高>-2SD(即非矮小癥)的人數(shù)百分比。評價經(jīng)過生長激素不同療程(<1年、≥1年)治療后，接近成年終身高HtSDS與遺傳靶身高HtSDS的差值，即△HtSDS，并分析相關(guān)影響因素。

入組標準：曾用生長激素治療、目前已停用生長激素治療并已達接近成年終身高的ISS患者。

排除標準：非ISS的其他矮小患者；未達接近成年終身高、仍在用生長激素治療的ISS患者；聯(lián)合應(yīng)用促性腺素釋放素(gonadotropin releasing hormone antecgonist,GnRHa)治療的患者。

ISS定義：身高低于同種族、同性別、同年齡正常人群平均身高2個標準差者(-2SD)，無全身性、內(nèi)分泌、營養(yǎng)性疾病或染色體異常，出生時身長體重正常，生長激素(growth hormone, GH)激發(fā)試驗峰值>10 ng/mL，IGF-1正常[7]。

接近成年終身高定義：目前年齡>15歲，生長速度<1 cm/年，已停用生長激素治療[8]。

共有176 例ISS患兒入組，男性106 例，女性70 例。用藥初始男女平均年齡分別為(12.9±2.12)歲，(12.1±1.72)歲，骨齡(9.5 ± 2.53)歲，(10.1 ± 2.16)歲。目前平均年齡分別為(16.7±2.04)歲，(16. 6±2.20)歲。隨訪時間0.27～8.82年。

1.2 試驗設(shè)計與參考指標

參照《中國0～18歲兒童青少年身高、體重標準差數(shù)值表》[7]計算HtSDS。HtSDS=(實際身高-同年齡同性別標準平均身高) ÷ 同年齡同性別身高的標準差。男性患兒遺傳靶身高(即：父母中位身高)(cm)=(父親身高+母親身高+13) ÷ 2，女性患兒遺傳靶身高(即：父母中位身高)(cm)=(父親身高+母親身高-13) ÷ 2[9]。

采集臨床資料，包括姓名、性別、出生日期、用藥初始時年齡、用藥初始時身高、用藥初始時骨齡、生長激素療程、目前年齡、接近成年終身高、父母身高、并計算用藥初始時HtSDS、接近成年終身高HtSDS，遺傳靶身高等。治療期間，生長激素劑量：0.15～0.2 IU·kg-1·d-1皮下注射。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共有176 例 ISS 入組，男性患兒106 例，女性患兒70 例，隨訪時間0.27～8.82年，基線情況詳見表1。男女童接近成年終身高SDS與用藥初始SDS相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)(表2)。

表1 基線情況Tab.1 Baseline (initial age of medication) demographics ()

CA: chronologic age;BA: bone age;HtSDS: height standard deviation score.

表2 基線身高、遺傳靶身高、接近成年終身高比較Tab.2 Comparison of baseline height， target height， near-adult height

*P=0.000vsBHtSDS in same group;#P=0.000vs△1 in same group;BHtSDS: baseline HtSDS;TH: target height;MPH:midparent height;THtSDS: target HtSDS;NAH:near-adult height;NAHtSDS:near-adult HtSDS;HtSDS: height standard deviation score；△1: BHtSDS-THtSDS; △2: NAHtSDS-THtSDS; △3: NAHtSDS-BHtSDS.

2.2 接近成年終身高HtSDS與遺傳靶身高HtSDS的非劣效性檢驗

進一步采用非劣效檢驗比較接近成年終身高與遺傳靶身高的HtSDS。根據(jù)上述非劣效界值，男性患兒Satterthwaite=-1.313，P=0.970，故男孩接近成年終身高HtSDS與遺傳靶身高HtSDS不具有非劣效，接近成年終身高HtSDS低于遺傳靶身高HtSDS。女性患兒Satterthwaite=-0.496，P=0.001，故女孩接近成年終身高SDS與遺傳靶身高SDS具有非劣效，女孩接近成年終身高SDS不低于遺傳靶身高SDS。

2.3 接近成年終身高>-2 SD即達到正常身高的人群分析

55.7%(59/106例)ISS男性患兒接近成年終身高>-2SD，即達到正常、非矮小身高。這部分人群接近成年終身高HTSDS(-1.050±0.653)與遺傳靶身高HTSDS(-0.610±0.677)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003)。

71.4%(50/70例) ISS 女性患兒接近成年終身高>-2SD，其接近成年終身高HTSDS(-0.870±0.777)與遺傳靶身高HTSDS(-0.850±0.783)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.727)。

進一步按療程分組，分別比較<1年、≥1年不同療程內(nèi)接近成年終身高與遺傳靶身高HtSDS的非劣效性，結(jié)果顯示，對于這部分人群，男性患兒和女性患兒在<1年和≥1年的療程內(nèi)，其接近成年終身高與遺傳靶身高HtSDS相比，均具有非劣效性(表3)。療程≥1年的人群，接近成年終身高與遺傳靶身高HtSDS更為接近，在女性患兒中其接近成年終身高甚至已經(jīng)超過遺傳靶身高。

2.4 接近成年終身高與遺傳靶身高HtSDS差值的影響因素分析

采用多重線性回歸，以接近成年終身高HtSDS與遺傳靶身高HtSDS差值，即△HtSDS為因變量，分析性別、用藥初始年齡、用藥初始HtSDS、用藥初始骨齡、療程對△HtSDS的影響。結(jié)果顯示：性別、用藥初始HtSDS及療程對△HTSDS的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P值分別為0.005，0.000，0.027(表4，圖1～3)。

用藥初始 HtSDS 參數(shù)估計值為0.721，用藥初始 HtSDS 每增加1，△HTSDS增加0.721。

表3 接近成年終身高>-2 SD人群分析Tab.3 Population analysis of near-adult height>-2 SD

表4 接近成年終身高與遺傳靶身高HtSDS差值的影響因素分析Tab.4 Correlative factors of△HTSDS (near adult HtSDS-target HtSDS)

圖1 用藥初始HtSDS對△HtSDS影響Fig.1 Baseline HtSDS influences on △HtSDS

HtSDS: height standard deviation score.

圖2 療程對△HtSDS影響Fig.2 Duration influences on △HtSDS

HtSDS: height standard deviation score.

療程參數(shù)估計值為0.231，即療程每增加1年，△HTSDS增加0.231。

在校正其他因素(用藥初始年齡、療程、用藥初始HtSDS、用藥初始骨齡)以后，△HtSDS最小二乘均值(即校正其他因素以后的均值)男性為-1.07，女性為-0.56，女性接近成年終身高HtSDS距離遺傳靶身高HtSDS更近。

圖3 性別對△HtSDS影響Fig.3 Sex influences on △HtSDS

HtSDS: height standard deviation score.

3 討論

近些年，多個研究報道生長激素治療ISS的治療效果差異大。在前瞻性或回顧性、隨機或非隨機、對照或非對照試驗中，有些研究[8，10-14]顯示ISS治療后可以改善身高，而另一些研究[13]則認為無效。這些研究的療效變異度很大。一些Meta分析[5]顯示，相比未治療者，生長激素治療ISS在一些兒童會獲得更高一些的成年終身高，但仍矮于正常人群。Deodati等[5]分析3個隨機對照試驗，結(jié)果顯示ISS治療組身高比非治療組平均多0.86 SDS(5.2 cm)[5]。Leschek等[14]的隨機對照研究顯示：未經(jīng)過治療的對照組ISS成年終身高SDS為-2.4 SDS，不能達到正常人身高。在另一些非隨機對照研究顯示對照組的成年終身高為-1.88～-2.4 SDS[13]。而Ross等[11]的研究顯示，生長激素治療ISS 5年，△HtSDS 1.6，沒有達到遺傳靶身高-0.8SDS。

本研究人群治療的起始年齡偏大，基線男性患兒平均年齡(12.9±2.12)歲，女性患兒平均年齡(12.1±1.72)歲。在臨床實際中，考慮到每日注射、花費等問題(在中國，ISS不納入醫(yī)保范圍，屬于自費項目)，相當(dāng)部分ISS兒童，在年幼兒期間家長要求觀察，待年長兒時，家長擔(dān)心長不高，才迫切要求治療。故積極要求治療的年長兒人群多。

之前的多個研究[1-2，5，9-10]都強調(diào)生長激素早期治療的重要性。但本研究結(jié)果顯示，55.7% 男性患兒、71.4% 女性患兒，經(jīng)過治療接近成年終身高>-2SD，即脫離矮小癥的診斷，達到正常成年身高。本研究組女性患兒經(jīng)過GH治療，非劣效性檢驗顯示接近成年終身高不低于遺傳靶身高。本研究結(jié)果提示即使年長兒，應(yīng)用生長激素治療，也能取得良好的療效。但是之前多個研究[1-2，5，9-10]結(jié)果顯示，治療起始年齡是療效的重要因素。故這一組人群，如果能更早的治療，或許會取得更好療效。

本研究中，長療程的女性患者，接近成年終身高超過了遺傳靶身高。用藥初始HtSDS、療程對△HTSDS的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與既往多個文獻[8，10-12]報道一致。

本研究顯示女性的治療效果好于男性,Ross等[11]的研究也顯示女性患者治療效果好于男性。分析原因是該研究人群，女性治療的起始年齡小于男性。而本組研究男女基線年齡一致。Cohen等[15]在一項GHD隨機前瞻性研究中，起始治療年齡為7.7～7.8歲的110個患兒。女性患兒相比男性患兒，有一個更高的生長激素效應(yīng)曲線，而生長激素劑量反而更低，僅0.05 IU·kg-1·d-1，男性患兒為0.1 IU·kg-1·d-1。而在一項對生長激素療效的回顧性研究中，147個青春期前的孩子，其中44名女性患兒，年齡3～8歲，生長激素治療后HtSDS和生長速度在男女性別中沒有顯示出差異[16]。Savendahl等[17]認為性別可能對生長激素的治療效果有影響。該研究[17]評估性別對療效的影響，在青春期前的生長激素缺乏癥和小于胎齡兒2年的生長激素治療中，男性患兒的△HtSDS顯著高于女性患兒。Savendahl等[17]認為男女性由于生長模式不同而身高不同。青春期的女性患兒有更高的生長激素分泌，源于生長激素的峰值和頻率更多。性激素對生長激素分泌的強烈調(diào)節(jié)作用成為生長發(fā)育、身體組成部分的基礎(chǔ)。盡管青春期前男女夜間及24 h生長激素分泌沒有不同，然而，青春期前女性患兒雌激素和雄激素代謝水平遠高于男性患兒。由于雌激素濃度可能會導(dǎo)致男女性患兒對生長激素的敏感性不同。青春期身體組分的不同，比如肌肉組織較少，更多的脂肪組織，也會影響生長激素的反應(yīng)。同時，由于身體組分的不同，女性患兒會有更高的生長激素結(jié)合蛋白和瘦素，從而潛在影響生長激素的效應(yīng)。而本研究結(jié)果顯示女性患兒的治療效果更好。目前關(guān)于性別對生長激素治療效果有無差異尚無定論。本研究的樣本量較小，需要更多的樣本量才能得出更準確的結(jié)果。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示經(jīng)過生長激素治療的ISS兒童，長療程，治療前基礎(chǔ)身高高是成年終身高改善的有利因素。本研究的大部分人群在接近成年終身高時達到>-2SD水平。故ISS年長兒，應(yīng)用生長激素治療，有助于改善接近成年終身高?；仡櫺匝芯侩m然可行性高，但數(shù)據(jù)受限于接受治療的患兒自然特性，即缺少小年齡兒童對照，且小年齡兒童更易有足夠長療程。因此，進一步研究需要招募接受治療的小年齡患者作為對照組。

[1] Cohen L E. Idiopathic short stature: a clinical review[J]. JAMA，2014，311(17):1787-1796.

[2] Sotos J F， Tokar N J. Growth hormone significantly increases the adult height of children with idiopathic short stature: comparison of subgroups and benefit[J]. Int J Pediatr Endocrinol， 2014， 2014(1):15.

[3] Rothenbuhler A， Linglart A， Bougnères P. A randomized pilot trial of growth hormone with anastrozole versus growth hormone alone， starting at the very end of puberty in adolescents with idiopathic short stature[J]. Int J Pediatr Endocrinol，2015，2015(1):4.

[4] Kelnar C J. Growth hormone for short children-whom should we be treating and why?[J]. J R Coll Physicians Edinb，2012，42(1):32-33.

[5] Deodati A， Cianfarani S. Impact of growth hormone therapy on adult height of children with idiopathic short status: systematic review[J]. BMJ，2011，342:c7157.

[6] Straetemans S， De Schepper J， Thomas M， et al. Validation of prediction models for near adult height in children with idiopathic growth hormone deficiency treated with growth hormone: A Belgian Registry Study[J].Horm Res Paediatr，2016，86(3):161-168.

[7] Ross J L， Lee PA Gut R， Germak J. Increased height standard deviation scores in response to growth hormone therapy to near-adult height in older children with delayed skeletal maturation: results from the ANSWER Program[J].Int J Pediatr Endocrinol，2015，2015(1):1.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組. 矮身材兒童指南[J]. 中華兒科雜志， 2008，46(6):428-430.

[9] Wit J M， Clayton P E， Rogol A D， et al. Idiopathic short stature: definition， epidemiology， and diagnostic evaluation[J]. Growth Horm IGF Res，2008，18(2):89-110.

[10] Schena L， Meazza C， Pagani S，et al. Efficacy of long-term growth hormone therapy in short non-growth hormone-deficient children[J].J Pediatr Endocrinol Metab， 2017，30(2):197-201.

[11] Ross J L， Lee P A， Gut R, et al. Attaining genetic height potential: analysis of height outcomes from the ANSWER program in children treated with growth hormone over 5 years[J]. Growth Horm IGF Res，2015，25(6):286-293.

[12] Rothenbuhler A， Ormières B， Kalifa G， et al. A pilot study of growth hormone administration in boys with predicted adult short stature and near-ending growth[J].Growth Horm IGF Res， 2015，25(2):96-102.

[13] Coutant R， Rouleaus S， Despert F， et al. Growth and adult height in GH-treated children with nonacquired GH deficiency and idiopathic short stature: the influence of pituitary magnetic resonance imaging findings[J]. J Clin Endocrinol Metab，2001，86(10):4649-4654.

[14] Leschek E W， Rose S R， Yanovski J A， et al. Effect of growth hormone treatment on adult height in peripubertal children with idiopathic short stature: a randomized， double-blind， placebo-controlled trial[J]. J Clin Endocrinol Metab，2004，89(7):3140-3148.

[15] Cohen P， Bright G M， Rogol A D， et al. Effects of dose and gender on the growth and growth factor response to GH in GH-deficient children: implications for efficacy and safety[J]. J Clin Endocrinol Metab，2002，87(1):90-98.

[16] Rose S R， Shulman D I， Larsson P， et al. Gender does not influence prepubertal growth velocity during standard growyh hormone therapy-analysis of United States KIGS data[J]. J Pediatr Endocrinol Metab，2005，18(11):1045-1051.

[17] Savendahl L， Blankenstein O， Oliver I， et al. Gender influences short-term growth hormone treatment response in children[J]. Horm Res Paediatr，2012，77(3):188-194.