改良抗血小板藥物方案在血小板高反應性未破裂顱內動脈瘤患者介入栓塞中的療效及安全性

夏鵬飛 王 偉 鄒 亮 馬英明

(1.內蒙古民族大學第二臨床醫學院神經外科，內蒙古牙克石022150；2.內蒙古民族大學，內蒙古通遼028000)

彈簧圈介入栓塞作為有效的預防顱內未破裂動脈瘤(unruptured intracranial aneurysms，UIA)破裂出血的治療方案，極大地改善了患者的預后，雖然線圈裝置的研制與應用技術的不斷開展減少了手術合并癥，但血栓栓塞事件仍然是血管內治療引起神經功能缺損不可避免的合并癥[1]。雙聯抗血小板療法阿司匹林+氯吡格雷已廣泛地應用于預防UIA介入術后血栓的形成，但在長期的臨床工作中仍有部分患者被發現存在不同程度的血栓形成及腦梗死等合并癥[2-3]，稱之為血小板高反應性(high on-treatment platelet reactivity，HTPR)，目前有關介入后血栓形成與抗血小板藥物的研究多集中在心血管疾病，關于腦血管病中改良抗血小板藥物方案的研究及報道很少，有關高劑量抗血小板藥物在血小板高反應性未破裂顱內動脈瘤介入栓塞中的療效及安全性尚缺乏對照研究。本文旨在對比分析標準劑量抗血小板藥物(阿司匹林100 mg 1次/d+氯吡格雷75 mg 1次/d)與修改劑量(阿司匹林300 mg 1次/d+氯吡格雷75 mg 1次/d或阿司匹林100 mg 1次/d+氯吡格雷75 mg 1次/d+西洛他唑100 mg 2次/d)，為進一步明確抗血小板藥物對存在HTPR的UIA介入術后患者的二級預防提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選2011年5月至2016年3月就診于內蒙古民族大學第二臨床醫學院的行血管內介入治療有HTPR的UIA患者166例。納入標準：術前經電子計算機斷層掃描(computed tomography, CT)血管造影、磁共振血管造影或數字減影血管造影技術檢查確診為UIA，經血小板功能分析存在HTPR且行血管內介入治療患者。排除標準：存在抗血小板聚集藥物禁忌證；近期使用了阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集藥物者；近期使用了肝素、華法林等抗凝藥物者；3個月內發生腦出血、消化道或其他器官出血者；凝血功能障礙，有出血傾向者。本研究患者簽署知情同意書。將符合入組條件的166例患者按照就診先后順序編號，取隨機數排序，按完全隨機化法分為標準劑量組(n=83)和修改劑量組(n=83)。

1.2 治療方法

入組患者在確診為存在HTPR的UIA后擇期行顱內未破裂動脈瘤介入栓塞術，并開始抗血小板藥物治療，分為標準劑量抗血小板藥物組(按照缺血性腦血管病介入治療抗血小板策略中國專家共識[4]給予阿司匹林100 mg 1次/d+氯吡格雷75 mg 1次/d)與修改劑量組(阿司匹林血小板抵抗患者：阿司匹林300 mg 1次/d+氯吡格雷75 mg 1次/d或氯吡格雷血小板抵抗患者：阿司匹林100 mg 1次/d+氯吡格雷75 mg 1次/d+西洛他唑100 mg 2次/d)，術前藥物治療3 d，術后1個月。隨訪3個月。本研究采用阿司匹林腸溶片(拜阿司匹林，拜爾公司，德國)；硫酸氫氯吡格雷片(波立維，賽諾菲安萬特公司，法國)；西洛他唑片(商品名培達，浙江大冢制藥有限公司)。

1.3 血小板功能評價方法

采用VerifyNow檢測儀檢測患者血小板對阿司匹林抗血小板通路(aspirin reaction units，ARU)大于550或P2Y12受體反應單位(P2Y12reaction units，PRU)大于208為HTPR，采用光比濁法檢測并分析血小板抑制率(inhibition of platelet aggregation，IPA)，采用FACSCalibur流式細胞儀定量分析檢測血小板反應指數(platelet reactivity index，PRI)。分別記錄兩組患者在入院第1天和術后第3天進行藥物治療前(0 h)和藥物治療后(1、3、7、12 h)的IPA、PRI和PRU。采用歐美專家共識的抗血小板治療窗臨界值評定出血和缺血事件相關的血小板反應性切點值[5]：出血事件臨界值為PRI<16%、PRU<85或IPA≥64.5%，缺血事件臨界值為PRU>208或PRI>50%。

1.4 療效與安全性評價方法

療效評價為不良缺血事件，由腦梗死和血管內血栓形成組成。腦梗死的診斷按照全國第4屆腦血管病會議修訂的診斷標準[6]，且經磁共振平掃證實。血管內血栓形成均經術后CT血管造影或術后血管造影診斷為血管內血栓。

安全性評價為出血性事件，出血事件評估采用國際溶栓出血評估標準[7]評估主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events, MACCE)。并記錄圍術期及用藥前后的不良事件。隨訪3個月。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 一般臨床資料比較

兩組患者年齡、性別、體質量指數(body mass index， BMI)、高血壓病、糖尿病、血脂異常、腦血管病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)史、抗血小板抵抗藥物、血小板受體功能、動脈瘤最大直徑、腦動脈斑塊粥樣硬化、動脈瘤位置、栓塞方式、栓塞情況和手術時間等指標差異均無統計學意義，詳見表1。

ItemStandardgroup(n=83)Modifiedgroup(n=83)t/χ2PAge/a57.3±8.159.2±8.51.4760.142Male25(30.1)23(27.7)0.1170.732BMI/(kg·m-2)23.4±2.824.1±3.21.5140.132Hypertension43(51.8)45(54.2)0.0970.756Diabetes19(22.9)19(22.9)0.0001.000Hyperlipidemia24(37.3)21(34.1)0.2740.600Cerebrovasculardisease2(2.4)3(3.6)0.2060.650CHD5(6.0)1(1.2)2.7670.096Drug1.1070.293 Aspirin6(7.2)10(12.0) Clopidogrel77(92.8)73(88.0)Plateletreceptor Aspirin428±46.0436±65.30.9130.363 P2Y12315±23.7311±19.41.1900.236Maximumaneurysmdiameter/mm5.65±3.286.13±3.750.8780.381Atherosclerosisofcerebralartery9(10.8)13(15.7)0.8380.360Aneurysmposition2.2840.516 Anteriorcerebralartery16(19.3)21(25.3) Internalcarotid46(55.4)50(60.2) Middlecerebralartery8(9.6)12(14.5) Posteriorcirculation13(15.7)10(12.0)Embolismway0.4390.803 Standardembolization53(63.9)55(66.3) Stentsembolization30(36.1)28(33.7)Embolizationdegree0.4390.803 Completelyembolization30(36.1)28(33.7) Restoftheneck25(30.1)29(34.9) Restofthecapsule28(33.7)26(31.3)Timeofoperation/min68.4±21.574.3±26.91.5610.120

BMI:body mass index;CHD:coronary heart disease.

2.2 兩組患者服用藥物治療前后血小板功能比較

在服用研究藥物后的各個時間點，術前和術后修改劑量組患者IPA高于標準劑量組，差異有統計學意義(均P<0.05)。修改劑量組患者PRU和PRI值均低于標準劑量組，且差異均有統計學意義(均P<0.05)。以高劑量抗血小板藥治療有HTPR的介入術后UIA患者對血小板的抑制作用優于標準劑量，且對血小板的抑制作用位于缺血和出血事件相關的血小板治療窗內，見圖1～3。

2.3 兩組患者血栓和出血情況比較

修改劑量組較標準劑量組對有HTPR的介入術后UIA患者總不良缺血事件發生率和風險比(hazard rate, HR)顯著降低(P=0.016)，且腦梗死的發生率顯著降低(P=0.030)，其HR顯著降低，雖然血管內血栓的發生率有所下降，但差異沒有統計學意義(P=0.311)。兩組患者的非操作性出血事件的發生率差異無統計學意義(P=0.514)，詳見表2。10例出血的患者中，其中消化道出血7例，腦出血3例。

圖1 兩組患者PRU比較Fig.1 Comparison of PRU between the two groups

PRU:P2Y12reaction units.

圖2 兩組患者IPA比較Fig.2 Comparison of IPA between the two groups

IPA:inhibition of platelet aggregation.

圖3 兩組患者PRI比較Fig.3 Comparison of PRI between the two groups

PRI:platelet reactivity index.

表2 兩組患者血栓和出血情況比較Tab.2 Comparison of thrombotic events and bleeding events between the two groups n(%)

3 討論

隨著近年來血管內介入治療技術的發展，血管內介入動脈瘤栓塞術為治療顱內未破裂動脈瘤提供了可行的方案，關于無HTPR的UIA介入術后患者缺血性腦血管病介入治療抗血小板策略中國專家共識[4]建議聯合應用阿司匹林100 mg 1次/d+氯吡格雷75 mg 1次/d預防缺血事件的發生。關于有HTPR的UIA介入術后患者尚無明確的用藥指南，仍需高劑量的抗血小板治療，高于標準劑量以平衡缺血與出血事件發生的風險，更好的發揮二級預防的作用。

抗血小板藥物治療在預防血管內介入栓塞動脈瘤后腦梗死的發生中起積極的作用[8]。Seadon等[9]通過針對中國人群的抗血小板藥物試驗中發現對有腦梗死風險的患者采取加大阿司匹林劑量到300 mg/d可以降低32%的卒中發生率，且出血合并癥差異無統計學意義。中國專家共識[4]建議如存在氯吡格雷抵抗，可以加用西洛他唑100 mg，2次/d。均與本研究的修改抗血小板藥物劑量相同。Lin等[10]通過8個隨機對照試驗，包含3 865例患者進行的Meta分析結果表明：在有HTPR的患者中采用高劑量的抗血小板藥物在改善主要終點事件方面的獲益具有高度一致，主要心腦血管事件發生的風險，如腦血管卒中、支架內血栓形成及靶血管重建的風險均顯著降低，主要出血風險的交互檢驗差異均無統計學意義。與本研究通過對有HTPR的UIA介入術后的缺血減少及出血事件差異無統計學意義的結果相同。

歐美專家共識[5，11]通過列舉出血小板相關功能的臨界值來預測缺血及出血風險，旨在通過評價血小板水平來反映抗血小板治療用藥的療效，并使血小板抑制水平在治療窗內，從而達到抗血小板治療與減少出血事件的平衡。本研究結果表明高劑量的抗血小板治療藥物在有HTPR的UIA患者介入術后藥物濃度達到穩定后，PRU及PRI值均低于缺血事件發生的切點值，且高于出血事件發生的切點值，提示抗血小板治療有效且不易發生出血事件。而常規劑量組在藥物濃度穩定后PRU及PRI均高于或接近血栓事件發生的切點值，提示有缺血事件發生的可能。修改劑量組的IPA均高于常規劑量組，且不易并發出血風險，IPA均小于出血臨界點。

阿司匹林與氯吡格雷抗血小板聚集作用機制不同，其中阿司匹林主要通過抑制環氧化酶減少血栓素A2生成途徑，從而產生抗血小板聚集作用，而氯吡格雷主要通過抑制二磷酸腺苷受體途徑產生抗血小板聚集作用[12-14]。雖然這兩種臨床常用藥物的作用機制不同，但臨床中阿司匹林與氯吡格雷抵抗的事件卻常有發生，且易引起缺血事件[15]。本研究采用3種血小板功能的檢測方法(PRU、IPA及PRI)均表明在有HTPR的UIA介入術后患者在服用高劑量的抗血小板聚集藥物后各個時點的血小板抑制水平明顯高于標準劑量組，血小板高反應性發生率顯著降低 (P<0.05)。隨訪3個月期間，修改劑量組與標準劑量組相比，總不良缺血事件的風險降低，且以腦梗死為主，差異有統計學意義，雖然血管內血栓發生率也有所降低，但差異無統計學意義，考慮可能是樣本量不足的原因。雖然修改劑量組出血事件的發生率高于標準劑量組，但差異無統計學意義，其中消化道出血7例，腦出血3例，兩處均為抗血小板藥物引起出血的常見部位[16]。因此高劑量的抗血小板治療在有HTPR的UIA介入術后患者中的安全性是值得肯定的，能更好地發揮二級預防作用。

本研究觀察了高劑量抗血小板聚集藥物在有HTPR的UIA介入術后患者抗血小板治療中的有效性和安全性，結果表明修改劑量可以作為此類患者的理想選擇，與標準劑量相比，在沒增加出血事件及其他不良事件的基礎上降低了缺血事件的發生率，但本研究入組樣本量小且隨訪時間短影響了結論的可靠性，因此仍需要大樣本、多中心的臨床試驗提供更多佐證。

[1] Pierot L， Wakhloo A K. Endovascular treatment of intracranial aneurysms: current status[J]. Stroke， 2013， 44(7): 2046-2054.

[2] Hong Y， Wang Y J， Deng Z， et al. Stent-assisted coiling versus coiling in treatment of intracranial aneurysm: a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One， 2014， 9(1): e82311.

[3] Chalouhi N， Jabbour P， Singhal S， et al. Stent-assisted coiling of intracranial aneurysms: predictors of complications， recanalization， and outcome in 508 cases[J]. Stroke， 2013， 44(5): 1348-1353.

[4] 中華預防醫學會卒中預防與控制專業委員會介入學組. 缺血性腦血管病介入治療抗血小板策略中國專家共識[J]. 中華醫學雜志, 2015， 95(11): 803-809.

[5] Tantry U S， Bonello L， Aradi D， et， al. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding[J]. J Am Coll Cardiol， 2013， 62(24): 2261-2273.

[6] 吳長鴻，劉斌.第四屆全國腦血管病學術會議[J].中華醫學信息導報,1996;29(6):376-381.

[7] Liu J, Xu Z Q, Cui M, et al．Assessing risk factors for major adverse cardiovascular and cerebrovascular events during the perioperative period of carotid angioplasty with stenting patients[J]．Exp Ther Med, 2016, 12(2):1039-1047.

[8] Zammar S G， Hamade Y J， El Ahmadieh T Y， et， al. Pitfalls and complications management in the endovascular treatment of aneurysms[J]. Neurosurg Clin N Am, 2014， 25(3): 405-413.

[9] Seadon S， Lang E. Clopidogrel with aspirin versus aspirin alone in prevention of stroke following transient ischemic attack or acute minor stroke[J]. CJEM, 2015， 17(3): 315-317.

[10] Lin L， Wang H， Chen Y F， et， al. High maintenance dose of clopidogrel in patients with high on-treatment platelet reactivity after a percutaneous coronary intervention: a meta-analysis[J]. Oron Artery Dis, 2015， 26(5): 386-395.

[11] Aradi D， Storey R F， Komocsi A， et， al. Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention[J]. Eur Heart J, 2014， 35(4): 209-215.

[12] Floyd C N， Ferro A. Mechanisms of aspirin resistance[J]. Pharmacol Ther, 2014， 141(1): 69-78.

[13] Le Quellec S， Bordet J C， Negrier C， et， al. Comparison of current platelet functional tests for the assessment of aspirin and clopidogrel response. A review of the literature[J]. Thromb Haemost, 2016， 116(4): 638-650.

[14] 唐蕊，趙明哲，莊向陽，等.阿司匹林聯合小劑量氯吡格雷治療75歲以上急性腦梗死臨床效果觀察[J].臨床誤診誤治，2015,28(8)：85-88.

[15] Du G， Lin Q， Wang J. A brief review on the mechanisms of aspirin resistance[J]. Int J Cardiol, 2016，220: 21-26.

[16] Wehbeh A， Rochey D C, Barada K, et， al. Risks of bleeding recurrence and cardiovascular Events with continued aspirin use after lower gastrointestinal hemorrhage[J]. Gastroenterology, 2017, 152(3): 669-670.