肝移植術后急性腎損傷的發(fā)生率及危險因素

岳 竹 李 昂 劉 培 白 靜 莊海舟段美麗*

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院重癥醫(yī)學科，北京 100050；2.首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)院重癥醫(yī)學科，北京 101149； 3.首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院重癥醫(yī)學科，北京 100015)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是肝移植術后常見合并癥，其發(fā)生率因診斷標準的不同，從5.6%[1]到60.5%[2]不等，肝移植術后急性腎損傷的發(fā)生與患者住院時間的延長、移植肝近期及遠期預后、病死率的增加均密切相關[3-4]。

目前國內(nèi)外文獻報道[2，5-8]有關肝移植術后發(fā)生AKI的各種危險因素包括術前終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分、術中大量失血及輸血[2-3，5-6，9]、肝源[10-11]、圍術期低蛋白血癥[5]、術中使用羥乙基淀粉[12]、病毒性肝炎、高乳酸血癥[8]、體質(zhì)量>100 kg[3]、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)>27.5 kg/m2[5]、手術時間及熱缺血時間[5，8]，大量含氯液體的使用[13]、利尿劑的使用[14]、腎毒性免疫抑制劑的使用[9]、再灌注損傷綜合征[5，15]、術前糖尿病[2]、移植物早期功能不全[1]等。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2013年6月1日至2016年10月31日入住首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院重癥醫(yī)學科肝移植術后成年患者共124例，其中，男性90例，女性34例，年齡20～75歲，AKI患者68例，男性51例，女性17例，年齡20～75歲，非AKI患者56例，男性39例，女性17例，年齡29～75。術后28 d內(nèi)發(fā)生AKI的患者68例，AKI發(fā)生率54.8%。排除標準：①肝腎聯(lián)合移植的患者；②既往行腎移植的患者；③二次肝移植的患者；④終末期腎病依賴透析的患者；⑤術前診斷AKI的患者。本研究獲首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會批準免知情同意，倫理批準文號：2017-P2-035-01。

1.2 診斷標準

AKI診斷及分期依據(jù)改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes， KDIGO)指南[16]，滿足以下任意一條(未分級)：血肌酐(serum creatinine，SCr)增加≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmol/L)在48 h之內(nèi)；SCr升高≥1.5倍基線值(確認或推測7 d內(nèi)發(fā)生)；尿量<0.5 mL·kg-1·h-1達6 h即可診斷AKI。腎功能恢復定義為AKI診斷標準不再成立。

1.3 數(shù)據(jù)收集

1)基線資料：年齡、性別、BMI、慢性病史包括高血壓、糖尿病、肝病分型、是否存在門脈高壓、腹水、肝腎綜合征、慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)、使用腎毒性藥物、肝性腦病及術前感染。

2)術前臨床資料：MELD評分、急性生理學和慢性健康評分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHE Ⅱ)、非腎器官功能障礙(sequential organ failure，SOFA)評分、乳酸、肌酐、尿素氮、總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase，ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase，AST)、白蛋白、血色素、血小板。

3)術中臨床資料: 肝源、手術時間、腔靜脈阻斷時間、熱缺血時間、冷缺血時間、放腹水量、出血量、輸血漿量、輸晶體液量、輸膠體液量、使用利尿劑或升壓藥。

4)術后臨床資料：抗排異方案、是否使用利尿劑或升壓藥、是否輸血、是否二次手術及手術目的、術后24 h及48 h液體平衡、非腎SOFA評分及實驗室化驗指標。呼吸機使用時間、ICU住院時間、總住院時間、28 d轉(zhuǎn)歸、腎功能恢復情況等。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 AKI組與非AKI組基線資料的比較

基線資料中肝性腦病在AKI與非AKI患者中差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，肝病分型兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1、2。

2.2 AKI組與非AKI組術前臨床資料的比較

術前臨床資料MELD評分、APACHEⅡ評分、非腎SOFA評分、乳酸、肌酐、尿素氮、總膽紅素、ALT、AST、白蛋白、血紅蛋白、血小板，在AKI及非AKI患者中差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),詳見表3。

VariableNon-AKI(n=56)AKI(n=68)PPatient56(45.2)68(54.8)Male39(69.6)51(75.0)0.548Age/%52.6±9.650.7±11.50.331Bodymassindex/(kg·m-2)23.5±3.423.3±3.70.364Hypertension8(14.3)6(8.8)0.339Diabetes11(19.6)16(23.5)0.602Portalhypertension36(64.3)43(63.2)0.904Ascites29(51.8)34(50.0)0.843HRS0(0.0)2(2.9)0.196Chronickidneydisease2(3.6)2(2.9)0.234Encephalopathy5(8.9)15(22.0)0.048Nephrotoxicmedications2(3.6)3(4.4)0.213Preoperativeinfection9(16.1)18(26.5)0.163 AKI:acutekidneyinjury;HRS:hepatorenalsyndrome.

表2 肝病分型Tab.2 Types of liver disease

2.3 AKI組與非AKI組術中臨床資料的比較

術中臨床資料中肝源(AKI組64名患者使用尸肝，非AKI組52名患者使用尸肝)、手術時間、熱缺血時間、冷缺血時間、放腹水量、輸血漿量、輸晶體液量、輸膠體液量、使用利尿劑或升壓藥在AKI組和非AKI組患者中差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，失血量和輸紅細胞量、液體平衡、低血壓(平均動脈壓<65 mmHg, 1 mmHg=0.133 kPa)時間、呋塞米用量在AKI及非AKI患者間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),詳見表4。

2.4 AKI組與非AKI組術后臨床資料的比較

124名患者中68名患者發(fā)生AKI，其中67名患者AKI發(fā)生在術后48 h內(nèi)，僅1名患者AKI發(fā)生在術后第12天。10名行腎臟替代治療患者均為3期患者。所有肝移植患者術后均采用甲強龍聯(lián)合普樂可復聯(lián)合抗排異治療方案。術后24 h臨床資料AKI組乳酸、肌酐、累計液體正平衡及非腎SOFA評分高于非AKI組，低血壓時間長于非AKI組，且兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。術后48 h臨床資料AKI組肌酐、非腎SOFA評分高于非AKI組，血紅蛋白、血小板低于非AKI組，低血壓時間長于非AKI組，且兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。AKI組使用利尿劑、升壓藥、輸血、二次手術、行血濾治療均較非AKI增加，兩組間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，使用腎毒性藥物兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3 AKI組與非AKI組術前臨床資料比較Tab.3 Clinical data preoperation of the two groups M(P25, P75)

表4

AKI組與非AKI組術中臨床資料比較

Tab

.

4

Clinical

data

intraoperation

of

the

two

groups

VariableNon-AKI(n=56)AKI(n=68)POperationtime/h6.50(6.00,7.75)7.00(6.00,9.00)0.321Inferiorvenacavainterruptiontime/min37.67±10.2037.10±10.270.931Warmischemiatime/min5.00(5.00,6.00)5.00(4.25,6.00)0.297Coldischemiatime/h9.00(7.00,11.00)10.00(8.00,12.00)0.253Ascites/(mL·kg-1)4.88(0.34,15.22)2.51(0.47,12.15)0.262Haemorrhagiaamount/(mL·kg-1)22.00(13.00,30.00)30.00(15.25,46.50)0.001Theamountofredbloodcelltransfusion/(mL·kg-1)16.36(7.93,30.98)31.65(9.76,45.07)0.031Theamountofplasmatransfusion/(mL·kg-1)5.96(0.00,18.38)12.77(0.00,25.34)0.435Theamountofcrystalloidsolutiontransfusion/(mL·kg-1)7.64(0.33,14.74)8.33(0.00,13.29)0.232Theamountofcolloidalliquidstransfusion/(mL·kg-1)30.55(21.59,41.25)35.25(23.95,50.00)0.541Urinevolume/(mL·kg-1)18.65(13.61,28.20)17.02(11.07,25.48)0.324Fluidbalance/(mL·kg-1)11.36(,2.61,29.75)25.92(5.00,47.82)0.017Infusionspeed/(mL·kg-1·h-1)9.49(6.04,12.93)12.19(7.11,15.90)0.001Hypotensiontime/min15.00(0.00,30.00)30.00(10.00,60.00)0.073Furosemidedose/mg20.00(2.50,40.00)40.00(10.00,40.00)0.004 AKI:acutekidneyinjury.

2.5 影響肝移植患者術后發(fā)生AKI的高危因素

在單因素回歸分析中，單因素分析差別有統(tǒng)計學意義指標均進行Logistic回歸分析，采用向后推進法篩除掉無意義指標，結(jié)果顯示術中低血壓時間(OR=1.020，95%CI： 1.004～7.033，P=0.021)、術中失血量(OR=1.036，95%CI： 1.021～1.057，P=0.028)和術中液體正平衡(OR=1.015，95%CI：1.002～2.972，P=0.033)是成年人患者肝移植術后發(fā)生AKI的危險因素。

2.6 預測AKI發(fā)生的ROC曲線模型

術中出血量、低血壓時間和液體平衡在本研究中為肝移植術后發(fā)生AKI的危險因素，分別以上述結(jié)果為作為預測AKI發(fā)生的指標建立ROC曲線模型。ROC曲線中其界值分別為27.5 min、32.5 mL/kg、31.2 mL/kg，各危險因素的預測價值見表5。

2.7 AKI組與非AKI組預后的比較

在124例患者中，AKI 3期患者機械通氣時間及ICU住院時間較非AKI患者及AKI 1期和2期患者增加，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，總住院時間非AKI組與AKI各期之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表6。AKI與非AKI患者病死率不高，僅3期患者中有2名患者28 d內(nèi)死亡，組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。大部分患者腎功能在28 d內(nèi)恢復，僅3期患者中有7名患者腎功能在28 d內(nèi)未恢復。

表5 危險因素的預測價值Tab.5 Predictive value of risk factors

TimeNon-AKI(n=56)AKI1stage(n=45)2stage(n=9)3stage(n=14)Ventilation/h7.50±3.8013.16±6.4917.8±2.7134.93±37.84ICU/d3.48±1.273.98±1.223.78±1.2015.93±5.11Hospital/d17.48±9.6835.22±12.4440.67±5.7444.57±16.33 AKI:acutekidneyinjury;ICU:intensivecareunit.

3 討論

AKI是肝移植術后常見合并癥，與肝移植患者機械通氣時間延長、ICU住院時間及總住院時間延長密切相關，增加患者慢性腎功能不全的發(fā)生率及病死率。Hilmi等[3]在匹茲堡大學醫(yī)療中心進行的一項回顧性研究共納入了424名肝移植患者，結(jié)果顯示根據(jù)KDIGO診斷標準AKI的發(fā)生率為52%，術后發(fā)生AKI的患者病死率較未發(fā)生AKI組增加，術后發(fā)生AKI的患者住ICU時間及住院時間較未發(fā)生AKI患者延長且在術后3個月和1年發(fā)展為慢性腎功能不全和透析依賴的概率高于術后未發(fā)生AKI的患者。關于肝移植術后AKI的發(fā)生機制，目前知之甚少，荷蘭的一項多中心研究[17]表明缺血再灌注損傷是肝移植術后發(fā)生AKI的重要因素，但尚無有效的預防措施， 因此，目前國內(nèi)外有大量關于肝移植術后AKI危險因素的臨床研究以期為減少肝移植術后AKI的發(fā)生，提高患者生存率及預后提供依據(jù)。

本研究中得出術中出血量、低血壓時間及液體正平衡是成年人發(fā)生AKI的危險因素，這與既往多項研究[2-3，5-6，9]結(jié)果一致，但各危險因素的截點值因不同研究納入人群及診斷標準不同各有差異，本研究中各項危險因素的截點值可為本單位肝移植患者圍手術期管理提供理論依據(jù)。術后24 h及術后48 h臨床資料顯示AKI組患者非腎SOFA評分、肌酐、乳酸、累計液體正平衡高于非AKI組，低血壓時間長于AKI組，血紅蛋白及血小板低于非AKI組，這與AKI患者術后二次手術、使用利尿劑、使用升壓藥和輸血的發(fā)生率明顯高于非AKI患者結(jié)果一致，證明AKI組患者病情更重，這在以往研究中未曾報道過，可能與大多數(shù)研究僅納入術前及術中相關指標而未收集術后相關指標有關。有關利尿劑增加患者AKI的發(fā)生率早在之前就有文獻[18]報道過，但本研究收集患者術中使用利尿劑與AKI的發(fā)生并未得出陽性結(jié)果，術后AKI患者使用利尿劑增加是已經(jīng)發(fā)生AKI的患者較非AKI患者更傾向于使用利尿劑。AKI的發(fā)生時間主要集中在術后48 h，僅有1例患者發(fā)生在術后第12天。本研究共納入成年人患者124例，其肝移植術后AKI的發(fā)生率為54.8%，其中AKI組與非AKI組呼吸機使用時間、ICU住院時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但AKI 3期患者呼吸機使用時間及ICU 住院時間較非AKI組及AKI1期及2期患者延長，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，住院時間AKI組與AKI各級之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，AKI組較非AKI組總住院時間延長，而且AKI各組隨AKI嚴重程度增加，總住院時間延長，這與文獻[3]報道結(jié)果相一致。盡管AKI發(fā)生率高，但主要為1期，68名AKI患者中10名患者行腎臟替代治療，均為3期患者，61名患者腎功能在28 d內(nèi)恢復，28 d腎功能未恢復的7名患者均為3期患者，AKI患者病死率并不高，僅AKI 3期患者中有2名患者病死。從本研究結(jié)果可見，肝移植術后AKI發(fā)生率高，與患者住院時間延長、病死率增加相關，其發(fā)生受多種因素影響，其治療除腎臟替代治療外，尚無特殊有效治療方法。有研究[19]顯示富氫鹽水對大鼠AKI的發(fā)生具有一定的保護作用，現(xiàn)在正在研究右旋美托咪啶(一種高選擇性α2腎上腺素受體興奮劑)在小鼠膿毒癥急性腎損傷及原位自體肝移植后急性腎損傷模型中具有腎臟保護性作用，右旋美托咪啶通過抑制細胞膜表面受體4(toll like receptor 4, TLR4)/核因子-κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)活化減少原位肝移植后小鼠AKI的發(fā)生，其作用機制與其腎上腺素α2受體激動作用有關[20]，但在人類中尚缺乏相關的臨床研究。另外目前也有研究證實術中使用血管加壓素[21]、肝移植術后靜脈應用非諾多泮(血管擴張藥)[22]及丙泊酚[23-24]可改善肝移植術后急性腎損傷的預后，但均缺乏大量的臨床研究證實。所以根據(jù)AKI發(fā)生的危險因素，盡量減少術中出血，合理應用血管活性藥物維持血流動力學穩(wěn)定，避免過度液體正平衡從而降低AKI的發(fā)生對肝移植患者改善預后具有重要意義。

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