體重指數在多囊卵巢綜合癥中的研究進展

喻員員，徐 鍵

（浙江大學醫學院附屬婦產科醫院生殖科，浙江 杭州 310000）

正常卵泡發育具有周期性，當卵泡不能正常發育至成熟或者排卵障礙時，引起育齡期女性月經不規律和無排卵性不孕，其中最常見的為多囊卵巢綜合征（PCOS），60%左右合并肥胖[1]。約有5%-10%的育齡女性患有此病[2]，在無排卵性不孕患者中占70%-80%，其發病率僅次于輸卵管性不孕。據統計，PCOS在我國19歲-45歲女性發病率高達5.6%[3]。PCOS患者以排卵障礙、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變為基本特征，常合并胰島素抵抗、代謝綜合征、肥胖等。越來越多研究發現PCOS肥胖者促排卵自然受孕成功率低，需要體外受精-胚胎移植（IVF-ET），卵巢反應性下降，獲得的卵泡質量低，臨床妊娠率低，增加胎兒畸形、孕母糖尿病、高血壓、剖宮產風險，提示體重指數（BMI）在一定程度上可能影響PCOS患者的生殖結局[4]。因此，本文就BMI與PCOS的關系及其可能發病機制進行綜述。

1 BMI與青春期PCOS

目前青春期PCOS診斷較為困難，卵巢多囊樣改變為青春期女性的正常特征，且腹部超聲評估卵巢效用較低，青春期肥胖者則更加困難。青春期PCOS的診斷無明確標準，Marina Ybarra等[5]研究發現按照不同的診斷標準得出PCOS診斷率不同。Thomas Reinehr等[6]針對于青春期PCOS患者研究發現，AMH≥6ng/ml者均為PCOS肥胖患者。近來越來越多研究[7-8]關注青春期PCOS，認為肥胖作為青春期PCOS診斷的高危因素，體重增加可提高PCOS的診斷率。Li L等[9]一項meta分析顯示青春期肥胖者PCOS相比于BMI正常的PCOS今后代謝障礙更嚴重，對超重和肥胖的青少年進行早期的檢查和體重管理可能在一定程度上減少PCOS的發生。

2 BMI與PCOS發生機制

目前多數研究認為PCOS發病的主要機制與脂肪細胞肥大和慢性炎癥有關[10-11]。脂肪組織具有內分泌功能，分泌激素、脂肪因子以及細胞因子等，PCOS相關的脂肪細胞肥大，導致血管受壓、缺氧和炎癥標志物（TNF、IL、CRP等）升高[11]。Morreale 等[12]研究發現PCOS患者較非PCOS對照組CRP明顯升高，但隨后多數研究[13-14]顯示CRP在PCOS正常體重患者、非PCOS正常體重中同樣升高。Barber TM等[15]研究證實PCOS患者卵泡液中的TNF、IL-6指標升高，TNF可能是引起PCOS的潛在因素，TNF能刺激細胞增殖，激活受體磷酸化，參與胰島素抵抗過程。然而，Kü?ük M研究表明IL-6與PCOS無關，在年齡和BMI匹配的PCOS和非PCOS中IL-6水平相當；少部分[16-17]研究得出IL-6與PCOS疾病本身有關，與BMI無關。針對慢性炎癥是否繼發于肥胖為目前研究的熱點，現階段正在不斷探索與PCOS有關的新炎癥標志物。Y.?ak?rog?lu等[18]研究發現PCOS患者NLR (neutrophil/lymphocyte ratio)、PLR（platelet/lymphocyte ratio ）炎癥指標高于非PCOS對照組，但PCOS正常體重組高于肥胖組PCOS，認為PCOS炎癥機理與肥胖無關。研究[19]發現PCOS發生機制與程序性細胞死亡4（PDCD4）表達有關，PCOS患者中PDCD4高表達，同樣在肥胖對照組高表達，且BMI越高，PDCD4表達越多，但具體機制需進一步研究。也有研究發現肥胖引起的Th1/Th比值上升可能是PCOS潛在的發病機制。Ai ling liu等[20]一項meta分析研究得出脂肪量和肥胖相關（fat mass and obesity associated,FTO）基因rs9939609A/T多態性是PCOS易感性的一個危險因素。

3 BMI與AMH的關系

肥胖與卵巢功能儲備功能關系至今不清楚，存在爭議，大多數研究認為BMI與AMH呈負性相關，與AFC無關[21]。一些研究發現肥胖患者較正常體重患者卵巢儲備功能下降，導致IVF-ET結局較差，提示肥胖可能引起顆粒細胞分泌激素水平下降[22]。目前關于肥胖影響卵巢功能的機制尚不清楚，可能通過引起AMH下降有關。來源于脂肪組織的瘦素，能抑制AMH RNA的表達，通過減肥可降低瘦素水平，提高AMH水平，改善輔助輔助生殖不良妊娠結局[23]。但是，一項研究[24]表明,通過克羅米芬誘導排卵,在低AMH水平 (＜3.4 ng/ml) 情況下, 排卵率及妊娠率明顯升高。AMH升高與PCOS患者不孕有相關性, 且卵泡液中AMH濃度更低的患者將獲得更高的臨床妊娠率[25]。目前AMH與PCOS患者妊娠結局的關系仍不明確，BMI是否通過引起AMH變化影響IVF妊娠結局無明確結論。Nouri M等一項橫斷面研究表明，BMI與AMH、AMH受體-III呈負相關，與雄激素受體正相關，BMI越高，AMH越低，雄激素受體表達越多。這與Olszanecka研究[26]一致，但TiphaineLefebvre等[27]研究指出，雖然在PCOS患者中AMH與BMI呈負相關，但關系脆弱，因而沒有必要對PCOS肥胖與否患者建立血清AMH值標準來指導臨床實踐。Fleming R等[28]研究認為AMH和BMI兩者并不相關，Vosnakis C等[29]則認為運動、節食反而提高PCOS的AMH水平。

4 BMI在PCOS患者IVF-ET的臨床應用

多數研究表明，胰島素參與調控子宮內膜的發育、代謝和容受性[29-31]。子宮內膜上存在胰島素受體，受相關因子的調節。PCOS肥胖者普遍存在胰島素抵抗，表示BMI升高可能是胰島素抵抗的高危因素。Jose B等[32]進行一項12年的回顧性隊列研究發現，隨著受卵者體重的遞增，子宮內膜容受性逐漸下降，這與張小魏等[33]研究一致。進行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）時,PCOS患者BMI的升高，子宮內膜容受性可能下降，導致PCOS患者移植成功率低、流產高的現象。Tannus S等[34]研究表明使用胰島素增敏劑(二甲雙胍)可提高PCOS患者促排卵臨床妊娠率，但近來一項隨機對照雙盲試驗研究[35]得出PCOS超重/肥胖患者IVF前使用二甲雙胍未能改善臨床妊娠率、活產率及流產率。最新一項回顧性研究結果顯示PCOS超重或肥胖患者FET后妊娠結局（胚胎移植率、活產率）顯著性低于PCOS正常體重患者,但亞組分析當子宮內膜厚度達到8.4 mm時，妊娠結局相似。Bailey AP等[36]研究同樣表示PCOS肥胖患者IVF-ET臨床結局較差，而BMI越高，OHSS發生率越低。馬雪美等[37]研究超重或肥胖者臨床妊娠率較BMI正常者低，生化妊娠率、自然流產率較高。目前關于PCOS肥胖患者輔助生殖臨床結局大樣本RCT研究較少，不同促排卵方案對臨床結局也有影響[38]。瘦素主要來源于脂肪組織，肥胖患者卵巢內濃度升高，能明顯抑制FSH對顆粒細胞類固醇激素的合成刺激作用，卵巢反應性下降，從而致使Gn用量增多。目前普遍研究認為超重或肥胖促排卵過程中Gn用量增加，但對卵巢促排卵結局仍未有明顯定論，Insogna IG[39]等研究顯示BMI對妊娠結局無影響。目前關于肥胖PCOS患者減重能否改善IVF臨床結局的研究越來越受關注。Snorri Einarsson等[40]一項較大樣本RCT研究顯示PCOS肥胖患者進行IVF前減輕體重提高活產率，但無統計學意義，累積移植周期上活產率顯著提高，流產率和Gn量無明顯差異；這與Mutsaerts MA等[41]研究一致。Legros等[42]研究認為減重對PCOS患者克羅米芬促排卵后可顯著提高活產率。

綜上所述，目前越來越多研究發現超重或肥胖可增加PCOS患者不孕率，對超重和肥胖的青少年早期關注可在一定程度上減少PCOS的發生。超重或肥胖一定程度影響PCOS患者IVF臨床結局，但仍需更多的大樣本隨機對照試驗來證實。