睡眠剝奪致相關功能障礙的研究進展

馮忠勝 湯永紅

(南華大學附屬第二醫院,衡陽,421000)

睡眠是個體生存發育所必需的一項重要生理活動,其對機體的體溫調節、能量平衡、免疫機能等起到關鍵作用。睡眠剝奪則是指由于各種原因,包括(工作的需求、周圍的環境及其他原因無法滿足正常睡眠的情況),常指在1 d內睡眠時間<4 h,并且引起情緒、學習記憶以及免疫功能等一系列的改變,伴隨疲勞的增加,可引起生理、心理甚至行為的變化以及空間學習能力下降[1];所以睡眠剝奪則成為研究睡眠機能的一個重要手段,睡眠剝奪本身在現代社會就十分普遍,其發生常伴隨有情緒、警覺、工作學習等方面的明顯變化。睡眠剝奪致相關功能障礙已經成為睡眠研究領域的熱點。很多研究已經證實無論是急性或慢性睡眠剝奪或僅是部分睡眠缺失均會對認知水平造成很大影響[2]。隨著神經科學的發展,對睡眠的認識早己由最初幾種神經遞質的改變轉向分子生物學層面的研究,關于睡眠剝奪對機體的影響研究已經拓展到了各個方面,不再局限于某一課題及學科。隨著節奏加快的現代社會發展,導致了很大一部分群體長期處于慢性睡眠剝奪的狀態,為明確慢性睡眠剝奪致相關功能的影響顯得頗為重要。本文擬對近年關于睡眠剝奪相關功能障礙的研究進展進行綜述,以求深入了解睡眠剝奪的影響。

1 睡眠剝奪對學習記憶的影響

處于睡眠狀態下的機體,腦內蛋白質水平合成會增加,這樣會有利于建立新的突觸聯系并且會對學習與記憶活動產生很大的幫助[3]。學習記憶包括無比復雜的過程,諸如信息的獲取、編碼、短時儲存、長期鞏固及記憶的提取等,在這任何一個環節受損,都有可能導致記憶的損害。而在睡眠剝奪的條件下,會影響大腦的認知功能,許志強[4]及Cunha C[5]等研究表明中長期睡眠剝奪會使得小鼠的空間學習能力及記憶能力產生顯著降低,此種能力減弱是由于前額葉皮質以及海馬區域腦源性神經營養因子成熟體(mBDNF)免疫陽性物質表達減少所致,導致小鼠顱腦損傷,從而影響小鼠的學習與記憶能力。學習記憶與睡眠同樣是大腦的重要功能,研究發現睡眠對學習記憶的形成和鞏固發揮了很大的作用,其參與記憶痕跡的轉化,并且將短時記憶碎片重新整合加工可以把它轉化為長時記憶,但在這一轉化過程中,并非所有的記憶碎片都能夠得到加工,這一轉化過程是有選擇性的[6]。Havekes R等[7]研究認為學習后快速眼動睡眠(Rapid Eye Movement,REM)時間會明顯延長,并且會隨任務的復雜性增加、學習任務的增多而REM時間會更加明顯的延長,如果此時發生睡眠剝奪,認知水平會明顯下降,且受損最嚴重的就是學習與記憶能力。短時間的睡眠剝奪,一般不會馬上表現出對學習記憶的抑制,反而在早期神經功能多表現為興奮效應,所以短期的睡眠剝奪反而會使動物的學習能力增強,但長時間(>72 h)睡眠剝奪后,神經功能才會轉化為普遍抑制狀態,動物的學習能力才會下降[8]。

2 睡眠剝奪對個體情緒的影響

睡眠與軀體健康以及心理功能緊密相關,近半個世紀以來,越來越多的研究者對睡眠與軀體健康以及認知功能之間的關系得到了廣泛的關注[9-11],但是睡眠和情緒之間的關系直到最近才逐漸引起研究者的重視[12-13]。根據目前研究發現幾乎所有的精神和情緒障礙的患者同時都出現有失眠的癥狀,在日常生活之中,失眠或睡眠不足同樣會給個帶體來消極的負面情緒體驗,這表明睡眠在情緒功能的維持上發揮著重要作用[14]。睡眠剝奪不僅對個體的情緒體驗有影響,而且對個體情緒表達有顯著影響。實驗人員使用POMS施測發現,把個體的睡眠時間限制在每晚4～5 h,且持續時間1周之后,該個體的焦慮(Anxiety)、困惑(Confusion)、疲勞(Fatigue)和總體情緒紛亂(Total Mood Distance)維度的得分明顯增加[15],并且劉寧等[16]通過使用焦慮量表在個體完全睡眠剝奪54 h期間反復測量8次,發現了個體“焦慮”狀態的得分會隨著睡眠剝奪的時間延長而增加,從此實驗研究表明睡眠剝奪的時間長短與個體感受到的負面情緒變化存在著明顯的量效關系。并且在評估睡眠剝奪對個體負面情緒影響的同時,發現個體的正性情緒會隨著睡眠剝奪時間延長而明顯減少,所以睡眠剝奪不僅僅會影響個體的負性情緒,也會影響個體的正性情緒。這一結果與Paterson等[17]研究結果一致。在睡眠剝奪對情緒表達的影響研究中,Minkel等[18]把個體觀看愉快電影和悲傷電影片段時的表情反應記錄下來,研究發現睡眠剝奪組會對這2組刺激做出相對減少的表情反應,在觀看令人愉快的電影片段時這種效應會顯得尤為顯著。此外,睡眠剝奪后還會影響個體對于中性刺激的評估發生負性偏倚,在李自強等[19]研究中,將受試者隨機分為正常睡眠組與睡眠剝奪組,從國際情緒圖片中選取中性圖片、正性圖片及負性圖片,來分別測試睡眠剝奪前后個體對情緒圖片主觀評估的影響變化,結果證實為在情緒評估過程中,睡眠發揮著重要作用。睡眠剝奪可以使得個體對中性刺激的評估發生負性偏倚。

3 睡眠剝奪對外周組織器官的影響

國內外對于睡眠剝奪在神經系統和心血管系統的病理機制的研究已經較為普遍,已經明確了睡眠剝奪后導致的自由基產生增多、細胞抗氧化能力下降以及內質網應激這3條途徑所導致的氧化應激是睡眠剝奪后誘發機體損傷的關鍵環節[20-21]睡眠剝奪會使機體的能量消耗增加,這與氧化應激有著密不可分的關系,并且急性胰腺炎的重要病理機制之一就是由于氧化應激引起腫瘤壞死因子-α(TNF-α)增加導致的炎性反應[22]。劉麗君等[23]在探討睡眠剝奪對于小鼠胰腺形態及其功能的影響,以及TNF-α表達變化的病理意義中,將雄性小鼠隨機分為正常對照組和睡眠剝奪組(睡眠剝奪時間分別24 h、48 h、60 h),實驗結果提示經過睡眠剝奪處理后的小鼠與正常對照組比較,小鼠胰腺細胞排列紊亂,且細胞間隙擴大,胞質呈濃縮狀態;外分泌部細胞酶原顆粒消失,細胞空泡化等病理改變;且實驗組小鼠隨著睡眠剝奪時間的延長而出現胰腺中TNF-α表達明顯上調。證實了睡眠剝奪可以通過TNF-α的活化而誘導胰腺的炎性反應,進而出現胰腺形態和功能的損傷。高策舒等[24]將大鼠隨機分為睡眠剝奪組和對照組來研究睡眠剝奪對大鼠血清尿素氮及肌酐水平的影響,成功制備睡眠剝奪模型后觀察腎臟病理學改變及檢測血清肌酐及尿素氮水平。結果睡眠剝奪組大鼠血清中尿素氮值和肌酐的濃度均高于對照組,并且睡眠剝奪組大鼠的腎臟組織出現了較對照組更嚴重的腎臟病理學改變,出現了炎性細胞浸潤、血管肌層肥厚、腎小球破壞及血管增生。得出睡眠剝奪可造成大鼠腎臟結構和功能的損傷的結論。

4 睡眠剝奪對神經遞質及腦源性神經營養因子的影響

前文已論述睡眠與學習有著重要的聯系,并且良好充足的睡眠可以使大腦得到充分的休息,有益于機體的各項功能恢復并充分發揮軀體功能。而睡眠剝奪卻會使得這一機制得到失衡。在動物實驗中已經明確了睡眠剝奪會引起大鼠腦內氨基酸類神經遞質的釋放紊亂[25]。張麗偉等[26]對睡眠剝奪及恢復對大鼠海馬組織區域γ-氨基丁酸轉運體(GAT-1)表達的影響研究中,通過對健康雄性大鼠隨機分為正常對照組、睡眠剝奪組和睡眠剝奪+恢復組3組,對比其學習記憶能力與海馬CA1區GAT-1的表達情況,實驗后發現睡眠剝奪組及睡眠剝奪+恢復組海馬CA1區GAT-1陽性細胞數較正常對照組減少,且睡眠剝奪組又較睡眠剝奪+恢復組海馬CA1區CAT-1陽性細胞減少更明顯,研究表明睡眠剝奪會對大鼠海馬CAT-1表達產生影響,且在接觸睡眠剝奪的條件下,CAT-1會逐漸得到恢復。Alzoubi KH等[28]在研究睡眠剝奪和西方飲食可能通過誘導氧化應激損害學習和記憶而導致神經元損傷和干擾神經傳遞的這項研究中顯示：睡眠剝奪和西方飲食相結合可降低腦源性神經營養因子(BDNF)水平,并增加海馬體內的氧化應激。Giese M等[29]在研究抑郁障礙對BDNF的影響中將28例患有嚴重抑郁障礙的患者采用睡眠剝奪處理,發現睡眠剝奪能夠上調BDNF水平,且能夠改善患者抑郁狀態。越來越多的證據表明遺傳因素可以解釋個體間睡眠剝奪的差異性,BDNF基因的功能多態性提示密碼子66處的纈氨酸(Val)與甲硫氨酸(Met)置換與認知功能障礙相關,特別是在額葉功能受損的人群中表現更加明顯,基于這一點,Grant LK等[30]認為睡眠剝奪可以通過影響Met等位基因而導致患者認知功能障礙,并且對不同的BDNF基因型研究了睡眠剝奪對認知功能的影響,研究結果表明,BDNF Met等位基因的攜帶者更容易受睡眠剝奪影響,與使用Stroop Color Naming Task的反應抑制測量一致。

5 小結與展望

睡眠是人一生之中必須的組成部分,充足的睡眠有助于緩解疲勞及恢復體力,人一生的1/3時間是在睡眠之中度過的,所以剩下2/3的生命質量基本就由睡眠的好壞來決定了。當代社會,節奏愈發加快,處于慢性睡眠剝奪的人群也越來越多。睡眠剝奪會使學習能力、記憶能力、定向能力、免疫能力產生損害,并且機制繁多,研究者們從各個角度去尋找具體的機制,但目前均未能完全闡明睡眠剝奪對慢性損害的具體機制。我們可以從另外一個角度來嘗試明確睡眠剝奪影響,比如從基因表達角度來研究。miRNAs是近幾年研究比較熱門的分子,這種分子可以通過與靶mRNA的3′UTR區結合,來實現對靶基因負調控。現已有研究者針對睡眠剝奪對miRNAs的影響相關研究[27],并且已取得一定的研究成果,證實了睡眠剝奪后不同miRNAs水平的變化趨勢有所不同,很有可能不同miRNAs在睡眠剝奪過程中其發揮了不同的作用,但遺憾的是未能將其發揮的功能闡釋。同樣,我們可以進一步探討其他miRNAs在睡眠剝奪過程中是否會出現不同的表達水平,并且可以探討不同miRNAs在睡眠剝奪過程中所扮演的角色及不同miRNAs之間是否存在某種相互作用來參與共同調節。