牛黃解毒片的不良反應及其安全性評價

孟姝 孟麗 仇凡

摘 要：牛黃解毒片是臨床用清熱解毒的代表方劑，但牛黃解毒片在使用中常出現一些不良反應，很多人覺得和其成分雄黃的含砷量有關。本文從造成牛黃解毒片的不良反應的常見原因、牛黃解毒片中所含雄黃及其安全性研究以及砷鹽含量測定方法等幾個方面進行總結，科學地評價牛黃解毒片的安全性和療效。并針對牛黃解毒片目前存在的問題提出一些思考， 以便于讓人們更好地認識牛黃解毒片，更好地服務于臨床，并為牛黃解毒片及其他含砷中藥復方制劑合理化標準的制定提供參考。

關鍵詞：牛黃解毒片 不良反應 砷 安全性

中圖分類號：R286 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2018）08（a）-0250-02

牛黃解毒片主要由大黃、黃芩、牛黃、雄黃、冰片等8味藥材組成的中藥制劑，具有清熱解毒的作用，為臨床常用藥物之一。牛黃解毒片處方中的雄黃毒性最強，用量也不小，其主要成分為As2S2，易受熱氧化變成As2O3（砒霜），砷的積累是產生毒副作用和不良反應的主要原因，而牛黃解毒片含砷量超標問題已成為人們關注的焦點，嚴重影響中藥及成方制劑在國內外的聲譽。2003年1月，新西蘭衛生部政府網站公布了因牛黃解毒片中含有砷而被召回的消息， 并提出砷鹽可導致嚴重的惡心嘔吐、皮膚損害、出血性腸胃炎、心律失常、抽搐和麻痹等[1]。英國藥品和保健產品管理局轉載了此消息，警示公眾勿服用此藥，以免引起嚴重不良反應[2]。牛黃解毒片是否會對人體產生重大傷害，砷總量較高是否一定會導致安全性問題？本文從牛黃解毒片的組方及其不良反應、牛黃解毒片中所含雄黃及其安全性評價、牛黃解毒片中含砷量及其含量測定方法研究等幾個方面進行總結，科學地評價牛黃解毒片的安全性和有效性，以便于讓人們真正地認識牛黃解毒片，更好地服務于臨床。

1 牛黃解毒片的組方及其不良反應研究

《中國藥典》2015版一部記載的牛黃解毒片處方如下：人工牛黃5g、雄黃50g、石膏200g、大黃200g、黃芩150g、桔梗100g、冰片25g和甘草50g，制成1000（大片）或1500（小片），或包糖衣或薄膜衣[3]。其中，起主要藥效的成分為大黃和黃芩，此外，雄黃的用量也比較多，毒性最強，雄黃的主要成分為As2S2，易受熱氧化變成As2O3（砒霜），砷的積累是產生毒副作用和不良反應的主要原因。

顧冰根據臨床多例牛黃解毒片不良反應的文獻分析，結果發現牛黃解毒片的主要不良反應為皮膚損害、胃腸系統損害等，主要癥狀以皮疹、發熱、過敏反應、腹瀉等最為常見[4]。本文總結了相關文獻資料，分析牛黃解毒片引起不良反應的原因，發現超劑量用藥、不對癥用藥、長期用藥等不合理用藥現象占較大比例。田平對88例牛黃解毒片不良反應發生的規律及特點進行分析，觀察服用劑量與不良反應之間的關系，發現用藥過量患者不良反應發生情況明顯多于正常用藥組患者[5]。姜艷等通過對600多張含有牛黃解毒片的處方進行分析，發現超劑量處方高達40%。高兵[7]分析128例門診牛黃解毒片小處方中的問題。結果47例超量用藥者，占36.72%；57例不對癥用藥者，占44.53%；13例患者超量且不對癥用藥，占10.16%；11例為主動要求用藥造成超量且不對癥用藥者，占8.59%[6]。以上這些情況都是造成牛黃解毒片發生不良反應的原因。此外，由于牛黃解毒片屬于非處方藥，公眾購藥方便、使用廣泛，經常未在醫生指導下自行服用，且往往隨意增加藥量、延長用藥時間等，這些長期或者大量使用牛黃解毒片都能造成砷在體內積累，最終造成慢性砷中毒。那么牛黃解毒片含砷是否與其安全性存在必然聯系呢？

2 牛黃解毒片中所含雄黃及其安全性研究

2.1 雄黃的功效

雄黃最初記載于《神農本草經》，至今已有二千多年的歷史，《中國藥典》2015年版一部收載的含雄黃制劑有37種，其在臨床上使用廣泛，療效顯著，有較高的藥用價值。具有解毒殺蟲、燥濕祛痰、截瘧的功效，主要用于治療癰腫疔瘡、蛇蟲咬傷、蟲積腹痛、驚癇、瘧疾，辛、溫、有毒[3]。雄黃雖然有毒，但只要注意用法用量，對癥下藥，適當服用有益無害。

2.2 雄黃的安全性評價

雄黃的毒性主要與砷鹽有關，它的主要成分為As2S2，易受熱氧化變成As2O3（俗稱砒霜），據報道，口服20mg As2O3即可中毒，100mg可致死。但是雄黃在多高的溫度下才會轉變成劇毒的砒霜呢？雄黃是硫化物類礦物，當它高于一定溫度時會完全分解成硫和砷，遇到空氣被氧化生成劇毒的三氧化二砷，這個變化過程在常溫下是不會發生的。此外，三價砷和五價砷比較活潑，易與各種蛋白質或酶結合，把蛋白質的結構破壞，并且能抑制酶的活性。雄黃為四價砷，其活性低，且硫分子惰性大，難以與生物大分子結合的，從而使其毒性大大地降低。因此雄黃的毒性遠小于其他砷化物，我們不能將雄黃和劇毒砒霜（As2O3）及其他含砷毒物混為一談。

2.3 牛黃解毒片中砷對用藥安全性的影響

牛黃解毒片中雄黃主要成分為As2S2，不溶于水，幾乎無毒，在胃腸道不易分解，直接通過糞便排出。葉祖光[8]等通過給大鼠灌胃純品As2S2，發現血液中檢測到的總砷與空白血總砷含量相同，在糞便中檢測到的總砷量占給藥量的99%，在動物胃腸道組織中未檢測到砷，As2S2基本上被排出體外。牛黃解毒片的毒性主要來源于其含有少量毒性較大的可溶性三價砷和五價砷，它們容易與組織細胞中酶系的巰基相結合，從而抑制酶的活性。因此，只要控制牛黃解毒片中三價砷和五價砷的量，就可以極大程度地降低牛黃解毒片的毒副作用。

3 牛黃解毒片中含砷量及其含量測定方法研究

《中國藥典》2015年版規定牛黃解毒片必須檢查三氧化二砷，依據古蔡氏法，要求牛黃解毒片供試品所顯砷斑顏色不得深于標準砷斑。也可制備標準砷溶液和牛黃解毒片供試品溶液，參照藥典砷鹽檢測Ag-DDC法，選擇合適的測定波長，考查線性關系，測定樣品中可溶性砷含量。

為了更準確地測得可溶性砷鹽的含量，根據有關文獻記載，測定可溶砷的方法主要有原子分光光度法、原子熒光分析法等。鄧德紅等采用石墨爐原子吸收分光光度法測定雄黃和牛黃解毒片中可溶性砷的含量。分別取雄黃和牛黃解毒片各0.5g，加5mL硝酸和1mL雙氧水，采用微波消解儀進行消解，采用石墨爐原子吸收分光光度法測定砷含量。結果砷含量在0～20μg/L濃度范圍內與其吸光度呈良好的線性關系，證明該方法簡便、快速、靈敏、重現性好，可用于中藥中可溶性砷含量的測定[9]。董菊、陳輝等設立牛黃解毒片全方及其不同拆方組，分別用人工胃液或人工腸液處理，然后采用原子熒光光譜法測定并比較不同組可溶性砷的含量。結果發現人工胃液或人工腸液處理后，牛黃解毒片全方組可溶性砷含量明顯低于單味雄黃組；牛黃解毒片全方去甘草、黃芩、大黃組可溶性砷含量明顯高于牛黃解毒片全方組。說明牛黃解毒片全方配伍對雄黃有減毒作用，并且甘草、黃芩、大黃是減毒的可能藥味[10]。陳紹占等采用高效液相色譜-電感耦合等離子體質譜聯用技術測定經牛黃解毒片暴露后大鼠血清中的砷形態。方法靈敏度高、提取效率好，實現了多種已知和未知砷形態的同時分離[11]。

4 結語

俗話說“是藥三分毒”，任何藥物使用不當都有毒副作用，牛黃解毒片中含有的99%的砷均為惰性物質，不被機體吸收，片面地強調總砷的含量勢必極端夸大總砷對安全性的影響，在評價牛黃解毒片毒副作用時不提用法、用量、療程、處方是否合理等與毒性密切相關的具體情況，僅因為“雄黃有毒”，就把造成牛黃解毒片的不良反應歸結為藥品總砷的超量是缺乏科學依據的。有報道認為復方中的其他組分還可進一步抑制雄黃中砷的釋出，如牛黃解毒片中大黃、甘草、黃芩、石膏等可減少砷的溶出達60%～85%。

造成牛黃解毒片不良發應主要與不合理用藥有關，因此牛黃解毒片應在醫師的指導下進行購買使用，提醒患者不能過量、久服以及濫用藥物，避免出現慢性砷中毒，確保用藥安全。而牛黃解毒片作為臨床常用中藥，建議加強臨床用藥評價、長期用藥安全性評價，以便于讓人們更好地認識牛黃解毒片，更好地服務于臨床，并為牛黃解毒片及其他含砷中藥復方制劑合理化標準的制定提供參考。

參考文獻

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[11] 陳紹占，劉麗萍，杜宏舉，等.高效液相色譜-電感耦合等離子體質譜法分析經牛黃解毒片暴露后大鼠血清中砷形態[J].質譜學報，2017，28（2）：177-186.

[12] 徐智，俞珊珊，黃可龍.牛黃解毒片中不同單位組分對雄黃可溶性砷含量影響的比較研究[J].中國生化藥物雜志，2009，30（2）：121.