血液輻照器的研究現狀及發展趨勢

張 雨 程金生*

輸血是醫療救治的一項重要手段，但其同時存在著許多并發癥。輸血相關性移植物抗宿主病(transfusion-associated graft-versus-host disease，TA-GVHD)是病死率很高的一種輸血性并發癥，所有含有免疫活性T淋巴細胞的細胞成分都可能導致這種致命的輸血反應，一旦開始疾病進程，幾乎無任何手段可以治療患者，因此主要的措施就是防止反應的發生。

目前，血液成分的照射是預防TA-GVHD風險的唯一經過驗證的最有效的方法[1]。在我國，血液輻照器的射線源一般采用鈷源(60Co)或銫源(137Cs)，但是基于社會對于核安全的重視，γ輻射源逐漸被X射線所代替。為此，就血液輻照器在國內的現狀以及未來的發展趨勢作以綜述。

1 TA-GVHD的風險

TA-GVHD是一種罕見的，但幾乎普遍致命的醫源性輸血并發癥，一旦發生該疾病，其致死率在80%以上[2-4]。TA-GVHD由具有復制能力的供體淋巴細胞的植入產生，然后對宿主組織，特別是骨髓產生免疫應答，導致深度骨髓發育不全，全血細胞減少，在大多數情況下，在輸血的一個月內導致感染死亡[5]。

TA-GVHD的固有風險取決于數種因素的相互作用，其中包括:①輸血細胞組分中污染性淋巴細胞的數量和存活力；②患者免疫系統對供體淋巴細胞植入的易感性；③免疫供體和受體之間的同源性。一般有免疫缺陷的人具有患TA-GVHD的風險，如早產兒、遺傳性免疫缺陷的兒童、血液系統惡性腫瘤患者以及接受免疫毒性治療的其他惡性腫瘤患者。但是迄今為止，艾滋病病毒感染者和(或)艾滋病患者還未被囊括進去[6]。此外，如果免疫受體與供體的人類白細胞抗原(human lymphocyte antigen，HLA)相容程度低，無論血液是否為親緣，免疫受體者都會有患TAGVHD的風險。

2 血液輻照器的基本原理與結構

血液輻照器利用電離輻射，通過控制射線劑量，對血液及血液制品進行輻照處理，是對血液進行輻照處理的專用設備。輻射源可上下移動，輻照物品在輻照過程中可隨被照物容器旋轉，保證被輻照物品受照劑量的均勻性。傳統的γ輻射源血液輻照器主要由主體、轉臺、源抽屜、被輻照物容器和電氣控制系統組成。不同型號的血液輻照器其內部組件不同，但其方法原理基本一致。

2.1 血液輻照器主體

血液輻照器的主體是屏蔽層，通過主體的屏蔽而保證輻照器表面輻射泄漏的劑量符合安全范圍，最大限度保證使用者的安全。在主體的內腔裝有轉臺、源抽屜、放射源震動機構及被照物容器自轉機構，提供轉臺及被輻照物容器自轉的驅動功能，實現放射源在規定行程內的往復運動。驅動機構均安裝在主體外部，方便設備的調整和維修。整個主體部件安裝在底座上，當設備就位調整水平后緊固底座，在使用中主體不能有傾斜及振動等現象發生。

2.2 血液輻照器轉臺

轉臺安裝在主體內腔中，由鋼制外殼高密度防護材料組成，具有很強的屏蔽功能。托盤與被輻照物容器的自轉機構連接，實現被輻照物品在輻照過程中的連續旋轉，使邊緣與中心的受照劑量均勻一致。

2.3 血液輻照器源抽屜

源抽屜是放射源封裝部件，由鋼制外殼和高密度防護材料組成，放射源固定在源抽屜的中間部位，兩端有鎢合金擋塊。一般情況下，該部件為永久性裝置無需拆卸或維修。

2.4 被輻照物容器

被輻照物容器采用不銹鋼整體加工，帶密封蓋，不同廠家不同型號的被輻照物容器大小和形狀不同，有些機器增加了除輻照血液外的其他功能，如具有內置小動物容器，可滿足免疫學及放射生物學的應用研究；再如有的根據需要也可選擇大容積容器進行血液的輻照。

2.5 電氣控制部分

控制系統主要由參數輸入及顯示部分、外部接口電路和執行機構3部分組成。

3 血液輻照器的輻照參數

血液輻照器的工作原理是:將血袋放置在射線環境中照射數分鐘致使淋巴細胞大量滅活，從而極大減少移植物抗宿主病的發生。輻照劑量、表面劑量率、輻照均勻度以及輻照劑量率可調4個參數是評價血液輻照器最重要和最基本的參數。

3.1 輻照劑量

目前所見資料和實用血液輻照器的活度都在千居里以上，如加拿大DN公司血照機的活度為2405～10730 TBq，德國STS公司血照機為4440～8140 TBq[7]。眾多文獻普遍認為，在保證用于輸血的血液細胞功能完整的同時，用來消滅淋巴細胞功能的輻射劑量在15～50 Gy范圍，而15～50 Gy的劑量是在實驗室使用各種評估淋巴細胞增殖潛能的實驗產生的，其中，有限稀釋分析(limiting dilution analysis，LDA)試驗是確定功能性T細胞數量的最敏感的方法。Goes等[8]使用LDA和基于流式細胞儀的分析揭示，在25 Gy時，在任何實驗中均未檢測到T細胞生長，并記錄到功能性T細胞減少105以上；Pelszynski等[9]使用LDA，隨著劑量的增加，能夠增殖的T細胞數量逐漸減少照射，在25 Gy的輻射劑量下，T細胞＞105的消耗達到LDA檢測不到的水平；Weinmann等[10]認為，30～50 Gy的劑量幾乎完全消除淋巴細胞增殖。

美國血庫協會(American Association of Blood Banks，AABB)標準要求，受輻照的容器中心部分最低劑量為25 Gy，其中任何一點的最小劑量至少為15 Gy。日本的指南還建議劑量在15～50 Gy之間[11]。歐洲委員會和英國血液學標準委員會(British Committee for Standardsin Haematology，BCSH)輸血工作組則強制規定25 Gy為照射野的最低劑量，其中最大劑量≤50 Gy。目前，數個國家的輸血準則建議給予受輻照容器的中心劑量為20～35 Gy，以消除淋巴細胞的增殖能力，上限為50 Gy，以避免損傷其他細胞成分[12-13]。

3.2 表面劑量率

表面劑量率指標應愈小愈好。愈小則反映設備自屏蔽能力愈強，即設備自身對外放射性輻射水平愈小，因而使用者接受的放射性危害愈小，也就愈安全，對環境保護愈有利。

3.3 輻照均勻度

輻照均勻度指標表征血袋照射的質量。由于放射源是以源體為中心，以場的形式向四周發射即釋放其能量，且由于機械結構的幾何特性所限，使得袋血在其容器中位置不同而接受不同的劑量，其均勻度取決于容器的幾何尺寸、形狀及源體的形式和結構以及容器與源體間的相對位置，臨床要求血袋照射愈均勻愈好。

3.4 輻照劑量率可調

隨著應用和研究領域的拓展，尤其是對細胞培養和生物材料特性及藥物學的研究，要求使用不同容積和形狀的容器，并且劑量率可調[14]。

4 血液輻照器的配備和監管情況

4.1 配備情況

購買和安裝專用的血液輻照器是一項巨大的資金投資，在發展中國家的大多數血庫中都不可行。在我國，目前配備血液輻照儀的血站主要是最高一級的血液中心，即使符合《血站基本標準》要求的城市全部配備齊全，全國總共也只有34個[7]。在印度，有2517個獲得許可的血庫，但是血液輻照器僅存在于10個中心[1]。但是，在歐洲和美洲的一些發達國家，血液輻照器的普及已經非常廣泛。AABB及現代醫學界均提倡對免疫功能極低的患者輸注已輻照的血液；美國、加拿大、日本等國家已經普及輻照血液，血液輻照儀也已成為這些國家血站和醫院的必備設施。

目前，全國各省會城市血站以及一些大型綜合醫院都已經意識到輻照血液對確保輸血安全的重要性。但是，輻照血液在中國臨床應用中仍然還處于起步階段，血液輻照儀的使用與發達國家相比還處在較低水平。

4.2 國內監管情況

血液輻照器涉及到醫療器械和醫藥衛生，因此主要由國家衛生健康委員會、國家環境保護部和國家藥品監督管理局3個部門同時進行監管。

(1)國家衛生健康委員會。即原國家衛生和計劃生育委員會、國家衛生部是全國血站的行政主管單位。2000年12月由衛生部修訂發布的《血站基本標準》[15]規定:直轄市、省會市、自治區首府市設立的血液中心，應配備基層血站和中心血站配備的所有設備，還須配備血液輻照儀、電子天平、溫控器和采血車等其他設備。

(2)國家環境保護部。血液輻照器屬于含源醫療設備，受國家環保部相關部門的監管。以德國GSM公司生產的某系列血液輻照儀為例，該系列兩種型號的輻照儀配備放射源為137Cs源，其活度分別為44.4 TBq和81.4 TBq[7]。按照《電離輻射防護與輻射源安全基本標準》(GB1887l_2002)[16]的劃分，此類放射源屬于Ⅱ類放射源。使用Ⅱ類放射源應當設有專門的輻射安全與環境保護管理機構，并配備有專業技術管理工作人員；應當有滿足輻射防護和實體保衛要求的放射源暫存庫或設備；應當配備與輻射類型和輻射水平相適應的防護用品和監測儀器，包括個人劑量測量報警、輻射監測儀器等。

(3)國家藥監部門。根據國務院藥品監督管理部門的分類，血液輻照儀屬于第三類醫療器械，對人體具有潛在危險，對其安全性、有效性必須嚴格控制，因此無論是進口還是國產血液輻照儀都需要嚴格按照《醫療器械監督管理條例》及《醫療器械注冊管理辦法》中的相關規定組織編寫申請材料。

5 血液輻照器的發展趨勢

在國內，血液輻照器大部分還使用γ輻射源對血液進行輻照，雖然在功能上無問題，但有其不足之處:①含有輻射源，需要嚴格的安全管理和規定；②價格昂貴，發展中國家普及困難；③隨著源的衰變，照射的時間會越來越長。

目前，國際上在使用傳統γ輻照的同時，X射線照射已經被研究作為替代方案。X射線血液輻照器采用高壓發生裝置在球管上產生高壓作用，產生X射線對血液制品進行輻照，不工作的狀態下不存在輻射。一般而言，只要給予的劑量相同，X射線與γ射線在輻照血液上具有非常相似的效果，因為其之間無物理差異，能量分布機制相似[17]。

5.1 輻射效果

有研究顯示，X射線照射與γ射線照射相比，對淋巴細胞的滅活效果相當。Janatpour等[18]關于體外研究的文章中比較了用137Cs和X射線照射的血液中紅細胞膜通透性和淋巴細胞增殖，發現通透性在臨床上無顯著差異，淋巴細胞功能亦無差異。有研究已經表明在滅活白細胞方面X射線等同于γ射線照射[19-22]。

英國輸血服務部門已經發布了2009年的變化通知，證明X射線和γ射線可以被認為是等效的。BCSH建議在2011年指南中使用X射線替代γ射線。AABB標準允許替代γ射線的照射方法[23]。

5.2 X射線代替γ輻射源的研究

在國內，對于血液輻照器的研究已從γ輻射源向X射線轉型。之前關于血液輻照器的研究基本都是圍繞著γ輻射源，而近期對于血液輻照器的研究著重于以X射線作為放射源的機器研發和創新。郁朋等[24]提出了一種基于X射線的血液輻照儀，采用X射線作為放射源輻射劑量可控，輻射均勻性好、安全性好、降低了醫療成本；鄭海榮等[25]提出了關于“基于面陣列X光源的血液輻照器系統”的專利申請，該發明提供了一種基于面陣列X光源血液輻照器系統，所述的面陣列X光源相對設置在血袋的兩側，以提高血液制品的輻照均勻性，并提高輻照效率。代秋聲等[26]提出了一種單X射線源的血液輻照器，該輻照器利用單源照射降低了成本，同時利用腔體在轉盤旋轉中的位置移動，實現了血袋上下表面被交替照射，保證了照射的均勻性。

在國外，一臺由Nordion制造的X射線血液輻照器于2003年獲得美國食品藥品監督管理局(Food Drug Administration，FDA)批準。該設備“基本等同于”γ輻射，并標有CE標志，已在歐洲和美國等國家使用，其中包括美國西雅圖、瑞典、意大利、法國和德國的普吉特海灣。

6 展望

隨著我國生活水平的不斷提高，人們對健康越來越重視，對醫療水平、醫療質量的要求也越來越高，用血安全也逐步被人們所重視。在血液輻照器中，傳統的γ輻照源由于含有放射源，既增加了社會的風險性，在安全管理上也有非常嚴格的規定，而采用X射線代替γ放射源已經成為一種趨勢。但是，X射線血液輻照器也存在著不足，如雙面的X光源能夠保證輻照的均勻性，但同時也增加了輻照成本，單面X光源型血液輻照器降低了輻照成本，但若設計考慮不周則容易導致X射線能量低、單源輻照不均勻的缺點，因此X射線血液輻照器尚需投入更多的研究。

目前，X射線照射的臨床經驗少于γ射線照射，越來越多的科研人員正在研究兩者在血液照射效果上的相似性和差異性[27]。基于對疾病機制的了解，以及細胞對電離輻射響應的大量數據，預計X射線和γ射線在消除淋巴細胞的增殖潛力方面具有相等的效果。此外，血液輻照器作為對臨床血液的照射外還有著更為廣泛的用途:①可輻照用于移植的臟器，以減少排異性；②輻照小型動物(如小鼠)，進行醫學實驗；③在腫瘤外科手術使用自體輸血法時，可用輻照儀摧毀腫瘤細胞；④血液輻照儀可用于惡性骨腫瘤的體外照射[28]。

希望越來越多的、更專業的及更新一代的血液輻照器投入使用，相信血液輻照器將為人類的醫療事業做出更大的貢獻。