線粒體靶向抗腫瘤藥物的生物活性研究

畢超

在惡性腫瘤疾病發展的影響下，人類隨之加快了對抗腫瘤治療的研究，并發現在基因表達中不同的腫瘤疾病存在著差異，即便是同一類患者也表現出不同的基因突變，為此，提出一種更為穩定且不容易發生突變的靶標成為了抗腫瘤治療的關鍵[1]。而經過長期的研究證實，線粒體功能隨著腫瘤的發生、發展也相應的發生著改變，并且線粒體是細胞死亡的關鍵調控因素，故線粒體靶向藥物成為了抗腫瘤藥物研發的重要方向[2]。現就線粒體靶向抗腫瘤藥物的生物活性作如下總結。

1 線粒體靶向抗腫瘤藥物與離體線粒體的相互作用

線粒體是機體中非常重要的核心細胞器，主要用于對細胞生與死進行控制，在細胞進行ATP合成、代謝反應以及凋亡等機制中均有參與作用，并對這些細胞變化進行全面調控。盡管關于“原位（in situ）”的線粒體研究方法已非常多，即基于細胞水平對線粒體活性進行研究，但通過提取細胞或者組織株中的離體線粒體，在線粒體功能研究中具有更高的優勢[3]。作為獨立研究對象的離體線粒體，其能夠更好的明確線粒體的具體功能與機制。主要方法：

1.1 Clark型氧電極

呼吸控制率是指未參與到腺苷二磷酸過程中的呼吸率與參與到腺苷二磷酸過程中的呼吸率之間的比值，其能夠對氧化磷酸化效率以及線粒體結構完整程度的充分體現。通過該方法的測定，可更清楚的測定出藥物對線粒體呼吸速率所帶來的影響。

1.2 熒光光譜法

該方法主要是對線粒體的跨膜電勢進行測定。因線粒體內膜兩側本身就存在著跨膜電勢，其參與線粒體正常功能運行的作用，當線粒體功能表現出受損時，其膜電勢也會相應改變。在熒光光譜法的測定中，主要以親脂性陽性離子作為探針，即可形成熒光光譜，非常直觀地觀察到線粒體膜電勢的改變[4]。

1.3 紫外可見分光光度儀

線粒體靶向抗腫瘤藥物在進入機體后，會對線粒體帶來直接的作用，從而較為清楚的觀察到線粒體滲透壓的變化情況，從而使得細胞質內的水或者其他離子均能夠隨之進入到線粒體中，使得線粒體表現出外膜腫脹，從而充分了解藥物的干預情況[5]。

2 線粒體靶向抗腫瘤藥物與脫氧核糖核酸（DNA）的相互作用

在生命活動過程中，DNA是非常重要的遺傳物質，是各種遺傳物質與基因表達的重要基礎。通過研究線粒體靶向抗腫瘤藥物進入機體后，與DNA之間的相互作用情況，可更好的闡明藥物對遺傳信息復制與轉錄造成的影響，進而掌握藥物對基因帶來的影響和機理，為抗腫瘤藥物的選擇提供參考[6]。藥物分子在與DNA相互作用期間，主要包括非共價相互結合、共價相互結合以及DNA鏈斷裂這三種。其中非共價相互結合模式主要包含了溝槽作用、嵌插作用以及靜電的結合。該作用過程，與血清蛋白、藥物相互作用的研究方法非常的相似，藥物與DNA之間的相互作用主要通過粘度法、光譜法、電化學法等進行了解。

3 線粒體靶向抗腫瘤藥物與人血清白蛋白（HSA）的相互作用

線粒體靶向抗腫瘤藥物與HSA等蛋白進行可逆結合，是藥物動力學研究中非常重要的環節。在藥物與血清蛋白進行相互結合的過程中，以游離態表現的藥物濃度會隨之下降，從而使得藥物的生理活性因此減弱。因部分因素而造成的藥物與血清蛋白結合力下降的過程中，藥物會隨即自血清蛋白上卸載下，從而使得游離態藥物的濃度重新增多，促使藥物生理活性得以恢復[7]。為此，在平衡線粒體靶向抗腫瘤藥物的預期效果和副作用時，藥物與血清蛋白結合能力是非常關鍵的調控因素。除此之外，針對部分表現出特異性靶向作用的藥物，只需要經由生物大分子對藥物運載、結合以及釋放，經由生物體的吸收，才可保證藥物在進入機體之后作用于靶向目標，最終更好的發揮靶向給藥的效果[8]。基于該原因，在對線粒體靶向抗腫瘤藥物的作用效果，其與血清蛋白的結合能力的參數可以說是非常重要的判斷指標。目前，針對在線粒體靶向抗腫瘤藥物與HSA相互作用的測定中，主要通過超濾法、平衡透析法、色譜層析法等實施。

4 結論

線粒體作為細胞存活、死亡的調控細胞器，積極參與腫瘤的形成，使得其成為了抗腫瘤治療的新的靶向治療目標。但就當前實際情況來看，關于線粒體靶向抗腫瘤藥物的研究非常少，關于其生物活性的研究也相對有限，關于具體機制還有諸多無法明確的地方，為此，對線粒體靶向抗腫瘤藥物的具體機制進行研究探索，可更好的實現該類型藥物的推廣和應用。

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[7] 任大堆，孫競，陳冬，等． 線粒體通透性轉換孔對細胞程序性死亡的調控機制及其靶向藥物研究進展[J]． 國際藥學研究雜志，2017，44（5）：415-419．

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