人絨毛膜促性腺激素與子癇前期相關(guān)性研究進(jìn)展

譚玉茹 綜述 程蔚蔚審校

上海交通大學(xué)附屬國際和平婦幼保健院( 20030)

人絨毛膜促性腺激素( hCG) 是由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的一種激素，血hCG 水平隨著孕周的增加而變化。血hCG 測定常用于確定妊娠及妊娠相關(guān)疾病。早在1950 年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血hCG 水平變化可能與子癇前期( PE) 有關(guān)，隨后大量基礎(chǔ)研究和臨床研究證實，血hCG 的變化與PE 密切相關(guān)，hCG 成為研究PE 的熱點之一。利用hCG 與PE 之間的相關(guān)性，臨床醫(yī)生可通過測定血hCG 篩選PE 高風(fēng)險患者，并提前采取防治措施，降低不良妊娠結(jié)局，提高母兒生存質(zhì)量。

1 PE

1．1 定義

PE 指既往血壓正常的女性在妊娠20 周后出現(xiàn)新發(fā)高血壓，并伴蛋白尿和( 或) 終末器官功能障礙。PE 患病率占妊娠的4．6%，可導(dǎo)致10%～15%孕產(chǎn)婦死亡［1］。目前PE 確切病因不明，初產(chǎn)婦、多胎妊娠、高齡、PE 病史及家族史、慢性高血壓病史、糖尿病、肥胖癥等是發(fā)病的高危因素［2］。PE 的病理學(xué)變化是全身小血管痙攣。該病可使胎盤早剝、急性腎損傷、腦出血、肝衰竭或肝破裂、肺水腫、彌漫性血管內(nèi)凝血、子癇以及HELLP 綜合征［3-4］。胎兒宮內(nèi)生長受限，圍產(chǎn)兒病死率增高，故對母兒健康危害極大［5］。關(guān)于PE 的發(fā)病機制，目前國際上比較認(rèn)可的是“胎盤淺著床”和“胎盤氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)”兩階段學(xué)說。

1．2 病理機制

1958 年，Dixon 等［6］首先提出“子宮胎盤血管床發(fā)育生理現(xiàn)象”假說，認(rèn)為正常妊娠10 周時絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞( EVT) 開始延螺旋小動脈逆行浸潤，逐漸取代血管內(nèi)皮，并使血管肌肉彈性層被纖維樣物質(zhì)替代，以致管腔擴大，阻力下降，血流量增加，這種浸潤在妊娠20～22 周深達(dá)子宮肌層1/3，此現(xiàn)象稱為血管重鑄。“子宮胎盤血管床發(fā)育生理現(xiàn)象”這一假說經(jīng)組織病理學(xué)證實: 正常妊娠時胎盤床的子宮蛻膜、子宮肌層及該部位的螺旋動脈均有滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤［7］。血管重鑄這一過程是由滋養(yǎng)細(xì)胞完成的，在妊娠早期，滋養(yǎng)細(xì)胞處于低氧環(huán)境，只有增殖狀態(tài)而無分化功能，此時沒有浸潤能力，隨著EVT 與母血接觸增加，滋養(yǎng)細(xì)胞周圍氧分壓增加，滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤能力相應(yīng)增加。在妊娠10 ～12 周，處于增值狀態(tài)的滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力達(dá)到最高峰，并向EVT 轉(zhuǎn)化，浸潤能力加強，達(dá)到子宮螺旋動脈，形成子宮動脈重鑄。血管生長因子( VEGF) 是一種主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的促血管生成因子，作為內(nèi)皮細(xì)胞高效的有絲分裂原，可促進(jìn)EVT 增殖分化，促進(jìn)胎盤血管形成，增加血管通透性。胎盤生長因子( PIGF)是由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞共同合成，主要在胎盤中表達(dá)，是VEGF 家族成員之一，可促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖分化，與VEGF 起協(xié)同作用，可促進(jìn)胎盤血管形成及血管重鑄。彭梅等［8］通過對正常妊娠孕婦及PE 患者胎盤研究發(fā)現(xiàn)，滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤深度在底蛻膜中無差異，但滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤密度在重度PE 患者深層蛻膜中較正常對照組明顯降低，同時還發(fā)現(xiàn)正常妊娠胎盤床子宮淺肌層有62．5%螺旋動脈管壁中有滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤，而重度PE 產(chǎn)婦中僅見27.5%滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤，滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤深度與密度與PE 病情呈負(fù)相關(guān)，提示PE 產(chǎn)婦胎盤床存在滋養(yǎng)細(xì)胞淺浸潤。滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤過淺，子宮螺旋動脈肌層彈性血管壁無法被纖維素樣物質(zhì)替代，螺旋動脈不能轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟮挠厍难芡ǖ溃伦訉m螺旋動脈重鑄不足，重鑄不足的子宮螺旋動脈仍較狹窄，血管阻力增大，導(dǎo)致胎盤血流灌注不足，使得胎盤缺血缺氧，孕婦全身小動脈痙攣，血壓反射性升高，以此維持母體對子宮-胎盤大量的血液供應(yīng)。大量研究發(fā)現(xiàn)PE 患者的子宮動脈血流阻力大于同孕周的健康孕婦［9-10］，且子宮動脈血流阻力與PE 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，這與PE 的病理全身小血管痙攣是相符合的。灌注不足缺血缺氧的胎盤局部誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而釋放大量炎癥因子，形成炎癥級聯(lián)效應(yīng)和過度炎癥的發(fā)生，引起PE 的相關(guān)癥狀。

2 hCG

2．1 hCG

hCG 由α 和β 兩個不同的亞基以非共價形式結(jié)合而成，α 亞基與卵泡刺激素( FSH) 、黃體生成素( LH) 、促甲狀腺激素( TSH) 等有高度同源性，是很多蛋白類激素所共有的;而β 亞基則是hCG 所特有的。hCG 在受精后第7 天即可在孕婦血、尿中檢測出，正常妊娠情況下，hCG 在妊娠前8 周快速增長，約1．7～2d 增長1 倍，至妊娠第8 ～10 周血清濃度達(dá)到最高峰，持續(xù)10d 后迅速下降，直到20 周左右達(dá)到相對穩(wěn)定水平，妊娠中晚期血清濃度僅為峰值的10%，分娩后若無胎盤組織殘留約在產(chǎn)后2 周內(nèi)消失［11］。影響hCG 生成的主要因素有: 滋養(yǎng)細(xì)胞增生和胎盤絨毛處于低氧的環(huán)境，因此，胎盤功能不良和胎盤血流灌注不足、胎盤絨毛血管損害及組織缺氧均能使hCG 升高［12］。以往人們常認(rèn)為hCG 是一種單一分子，近年來，隨著對hCG 的深入研究，發(fā)現(xiàn)在其分泌、代謝過程中會發(fā)生斷裂、解離等變化，從而在血液及尿液中有多種存在形式，其中具有獨立生物學(xué)功能主要有3 種，即規(guī)則hCG、高糖基化hCG及高糖基化hCG 游離β 鏈［13］。無論正常妊娠或異常妊娠，體內(nèi)規(guī)則hCG 占大部分。目前臨床采用的hCG 定量檢驗大多是總hCG 分析，最常用的是針對β 鏈核心結(jié)構(gòu)的抗體為標(biāo)記抗體，測出的總hCG 即我們平常所謂β?hCG。根據(jù)不同的檢測試劑和方法，可檢驗出的hCG 形式各不相同，所有實驗室都能檢驗出規(guī)則hCG，但不一定能檢測到hCG 其他形式。

2．2 hCG 3 種主要形式

2．2．1 規(guī)則hCG(R-hCG) R-hCG 主要由合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌，具有生物活性。血清濃度由孕早期逐漸升高，至妊娠第10 周達(dá)到峰值，然后逐漸降低，降到峰值1/5 并維持至妊娠結(jié)束。孕早期主要生理作用是在妊娠第3 ～6 周取代垂體分泌的LH，刺激黃體酮分泌，以維持妊娠，直至完全被胎盤取代。在整個孕期主要與子宮螺旋動脈上的hCG 受體結(jié)合，促進(jìn)子宮螺旋動脈形成。此外，還具有促進(jìn)絨毛膜合胞滋養(yǎng)細(xì)胞融合。

2．2．2 高糖基化hCG(H-hCG) H-hCG 是近年來人們發(fā)現(xiàn)hCG 的又一存在形式，也被稱為侵蝕性滋養(yǎng)細(xì)胞抗原( ITA) ，主要由細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌。HhCG 與R-hCG 蛋白骨架基本相同，區(qū)別在于H-hCG亞基上糖基比例顯著增多，使得分子質(zhì)量更大，分子結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜。H-hCG 在妊娠第3 周占血清總hCG 90%，至妊娠8 周時降至總hCG10%以下，從妊娠8周起一直維持在極低水平。其生物學(xué)作用主要是促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤及受精卵著床［14-15］。

2．2．3 高糖基化hCG 游離β 鏈 存在于所有惡性腫瘤癌細(xì)胞細(xì)胞膜內(nèi)及惡性腫瘤組織切片中，可能與促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞侵襲性有關(guān)。多項研究發(fā)現(xiàn)，非妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生游離β 亞單位［16］。H-hCG 游離β 鏈可阻止腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞生長和惡性轉(zhuǎn)化，常作為腫瘤侵襲性的標(biāo)志。

2．3 hCG 生物學(xué)作用及臨床應(yīng)用

hCG 通過與子宮螺旋動脈的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞膜上存在hGG 的功能性受體相結(jié)合，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng):降低子宮動脈的血流阻力;促進(jìn)胎盤新血管形成;經(jīng)過環(huán)加氧酶通路調(diào)節(jié)子宮血管壁上血管舒張類物質(zhì)的合成［17］。鑒于hCG 的生物學(xué)作用，臨床測定hCG 水平可用于診斷早期妊娠、滋養(yǎng)細(xì)胞疾病并監(jiān)測治療和預(yù)后。此外還可預(yù)測不良妊娠結(jié)局，如早期異位妊娠、先兆流產(chǎn)、輔助生殖妊娠結(jié)局、胎兒宮內(nèi)生長受限、胎膜早破、唐氏綜合征、PE 等。

3 hCG 與PE

3．1 R-hCG 與PE

Smith 早在1934 年就發(fā)現(xiàn)在PE 患者血清中hCG 水平明顯升高。20 世紀(jì)50 年代有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在妊娠期高血壓疾病孕婦血清中hCG 水平較同孕周正常妊娠孕婦明顯升高。鄒璐等［18］檢測10～14 周單胎妊娠孕婦血清hCG 水平，PE 組血清hCG 水平為(50．61±0．34) U/ml，對照組hCG 水平為( 38．22±0.41) U/ml( P＜0．05) 。鄭琪珍等［19］對孕15 ～20 周孕婦血清進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)重度PE 組血清hCG 的MoM 值為1．7，正常對照組MoM 值為0．96( P=0.021) 。PE 患者血清hCG 升高現(xiàn)象引起研究者高度重視，認(rèn)為孕婦血清中hCG 這種變化可能預(yù)示PE 發(fā)病風(fēng)險增加。研究發(fā)現(xiàn)，PE 孕婦在胎盤娩出后多數(shù)癥狀能迅速緩解，而目前流行病學(xué)和實驗數(shù)據(jù)支持胎盤在PE 的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用，這些數(shù)據(jù)顯示:胎盤組織是發(fā)生PE 所必須的因素，但胎兒不是;在胎盤娩出后，PE 總是可以治愈，因此提示PE 可能是胎盤相關(guān)性疾病［20-22］。而hCG 大多數(shù)是由胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞合成的，血清hCG 的水平與胎盤功能及滋養(yǎng)細(xì)胞密切相關(guān)。根據(jù)上述PE 患者血清hCG 升高，且二者均與胎盤關(guān)系密切，目前已有研究者把動態(tài)檢測血清hCG 水平與其他生化因子相結(jié)合預(yù)測PE 發(fā)病，根據(jù)檢測孕周及聯(lián)合的生化因子不同，對預(yù)測PE的敏感性及特異性有所差異［23］。

3．2 H-hCG 與PE

Keikkala 等［24］用巢式病例對照研究，檢測孕8～13 周孕婦血清中H-hCG 濃度中位數(shù)及H-hCG 占總hCG 百分比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PE 組血清H-hCG 中位數(shù)及H-hCG 百分比均低于對照組，尤其是早發(fā)型PEH-hCG 百分比較對照組低( P ＜0．001) 。Keikkala等［25］檢測孕14 ～17 周孕婦血清H-hCG 濃度及HhCG 占總hCG 百分比，發(fā)現(xiàn)PE 組孕婦血清H-hCG濃度及H-hCG 占總hCG 百分比隨著孕周增加而下降( P＜0．001) ，且PE 組H-hCG 濃度及H-hCG 百分比較對照組低。PE 患者血清H-hCG 較正常對照組降低，可能與胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤受損有關(guān)，目前已有研究者通過檢測血清H-hCG 水平用于預(yù)測PE。

3．3 與PE 相關(guān)生化指標(biāo)

張燕等［26］通過對PE 患者及正常妊娠孕婦的胎盤研究發(fā)現(xiàn)，VEGF 陽性表達(dá)率正常對照組為86．7%、晚發(fā)型PE 組為61．4%、早發(fā)型PE 組為32．2%( P＜0．05) 。目前已有很多研究者將VEGF 作為預(yù)測PE 的又一生化因子。Kumar 等［27］對早孕期婦女進(jìn)行前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓組患者PIGF 值為30．42±10．22pg/ml，對照組PIGF 值為37．31±13．28pg/ml( P＜0．001) 。Keikkala 等［28］發(fā)現(xiàn)PE患者血清PIGF 較對照組低。根據(jù)這一研究發(fā)現(xiàn)，眾多研究者將PIGF 作為預(yù)測PE 的生化因子。

3．4 PE 患者血清hCG 變化機制

根據(jù)上述，PE 患者血清H-hCG 降低、VEGF 及PIGF 表達(dá)水平下調(diào)，而R-hCG 水平升高。H-hCG、VEGF、PIGF 均與促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤有關(guān)，PE 患者血清中上述3 個因子降低，使滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力下降，從而使子宮螺旋動脈重鑄障礙，胎盤淺著床，導(dǎo)致胎盤血流灌注不足，缺血缺氧的胎盤誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，釋放大量炎癥因子，形成炎癥級聯(lián)效應(yīng)和過度炎癥的發(fā)生，引起PE 的相關(guān)癥狀。關(guān)于PE 患者血清R-hCG 升高機制目前尚不明確。Esterman等［29］推測，PE 患者胎盤淺著床，組織灌注不足，為了維持妊娠，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞反應(yīng)性增生，增生的滋養(yǎng)細(xì)胞迅速轉(zhuǎn)化為合體滋養(yǎng)細(xì)胞，使R-hCG 生成增多。吳英等［30］研究發(fā)現(xiàn)PE 患者的胎盤中存在增生的合體滋養(yǎng)細(xì)胞，有學(xué)者認(rèn)為胎盤的這種變化是引起R-hCG 增高的病理基礎(chǔ)。孔德華等［31］認(rèn)為PE 患者血清R-hCG 升高是機體的一種代償機制，對機體有保護(hù)作用，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞生成增多，使hCG合成增多。

4 小結(jié)

鑒于上述研究，PE 患者較正常妊娠孕婦血清RhCG 升高而H-hCG 降低。已有研究者根據(jù)PE 與血清hCG 這種相關(guān)性，將R-hCG 和H-hCG 水平變化用于PE 的預(yù)測，并取得了良好的效果，但目前PE 與血清hCG 這種相關(guān)性的機制尚不明確，需要進(jìn)一步研究。PE 可引起嚴(yán)重不良妊娠結(jié)局。有研究發(fā)現(xiàn)服用低劑量阿司匹林可預(yù)防PE 發(fā)生;補鈣可降低先前嚴(yán)重PE 孕婦的血壓;最新研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用二甲雙胍和艾美拉唑可作為預(yù)防和治療PE 的藥物［32-34］。上述各種藥物主要以預(yù)防PE 為主，目前PE 尚無有效治療措施，終止妊娠是唯一有效方法。