二烯丙基三硫醚固體制劑的制備及評價

張芳 趙忠熙 楊衛麗

摘 要：本文通過不同的工藝手段將液體藥物二烯丙基三硫醚（diallyltrisulfide ，DATS）制備成固體制劑，并進一步通過流動性、穩定性和體外溶出實驗對制劑進行評價。筆者選擇liquid-solid固體制劑固體制劑制備方法制備載藥顆粒，該固體制劑均有較高的載藥能力和穩定性，載藥量為14.59%±0.11%，在30℃，60%RH的恒溫恒濕環境內存放，制劑中二烯丙基三硫醚含量下降明顯，而在5℃冷藏環境下，藥物含量變化較小，表現出較高的穩定性。通過該方法成功將液體藥物DATS制備成不同的固體制劑，為該化合物的產品開發提供更多可能性，同時也為后期更穩定和性質更優良處方的發現提供數據基礎。

關鍵詞：二烯丙基三硫 顆粒劑 重復性 穩定性 溶出度

中圖分類號：O623.82 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2018）07（a）-0080-03

大蒜是一種藥食同源性植物，在我國有悠久的使用歷史。大蒜為中藥名，出自《本草經集注》。2015版《中華人民共和國藥典》中也收載有此中藥的藥典標準。大蒜中主要有效成分為有機硫類，這類化合物在食用和藥用方面均受到廣泛關注。二烯丙基三硫（diallyl trisulfide，DATS）是一種存在于大蒜、洋蔥等物質中的揮發油類有機硫化合物之一[1]。該化合物在多種疾病治療領域均有一定的療效，比如抗腫瘤[2]、降糖[3]、抗炎[4]和抗氧化[5]等。該化合物本身所具有的一些理化性質限制了其在臨床中的廣泛應用，如在長期存放易揮發性造成了藥物主成分的揮散，從而引起制劑質量的明顯變化。另外，高濃度時揮發油的強烈刺激性，可能導致惡心嘔吐等不良反應，使得其臨床應用的患者依從性降低[6]。本文所用模型藥物DATS為淺黃色液體，在弱酸和中性環境較穩定，而在熱或堿性條件下水解迅速，也有文獻提示該化合物在有機溶劑和可溶性淀粉中性質較為穩定[7]。另外，揮發油難溶于水性介質或輔料，制備成液體制劑需要較多助溶劑，且液體制劑的儲存便利性和長期臨床應用的依從性都不及固體制劑。將液體揮發油類藥物制備成固體粉末具有以下優勢：（1）減少揮發性成份的揮散，延長保質期并降低刺激性；（2）減少揮發性物質和外界環境的接觸防止變質；（3）制備成粉末狀顆粒更適合進一步開發成其他常用制劑形式，如片劑、膠囊等。

Liquid-solid系統是近年來發展的一種制劑形式，更適于液體藥物，難溶性藥物制劑的開發[8]。該系統制備簡單，而且重現性高[9]。常用到多孔性吸附材料進行液體吸附，比如，常用輔料多孔二氧化硅syloid FP244最高具有自身質量9倍的液體吸附能力[10]。本文以DATS為模型藥物，期望這種制備簡單，重現性高的Liquid-solid固體制劑制備方法能夠在揮發性液體藥物的制劑開發中廣泛應用。并篩選多種輔料，將DATS制備成顆粒，以載藥量，包封率和長 期存放穩定性為制劑制藥評價指標，并通過體外溶出實驗初步評價制劑的可開發性。

1 主要儀器和材料

DATS（江蘇正大清江制藥有限公司）；微晶纖維素（MCCPH101，日本旭化成制藥珠式會社）；乳糖（200目，Foremost Farms USA）；二氧化硅載體syloid FP244（美國Grace Ltd.產品）；DH系列干法造粒機（秦皇島，中國）；恒溫干燥箱（上海精宏實驗設備有限公司）；ZRS-8G溶出儀（天津市天大天發科技有限公司）；ZRS-8GD溶出儀（天津市天大天發科技有限公司）；電子天平（METTLER TOLEDO MS204S）；磁力攪拌（德國Ika技術有限公司）。

2 實驗方法

2.1 載體輔料的優化

分別選擇不同的輔料和DATS混合研磨制備成載藥顆粒，直至顆粒表面泛油明顯。最大吸附量用液體載藥因子（Liquid load factor，Lf）表示。計算公式如下：Lf=W/Q， 液體量（W），固體載體用量（Q）[11]。綜合以上考查指標，處方微晶纖維素，乳糖，二氧化硅載體syloid FP244三者按5∶5∶1比例混合制備的固體顆粒，載藥性能，流動性均較好，可以用于后續處方的篩選。

2.2 干法制粒制備載藥顆粒

根據最大吸附量，稱取處方量混合載體。將混合載體少量多次添加到一定量液體藥物，并伴隨連續攪拌，通過研磨得濕顆粒。濕顆粒用少量syloid FP244包覆濕顆粒，以吸收多余的液體藥物。最終混合物通過干法造粒機制備成干燥顆粒，過20目篩整粒，得最終制劑。制備三批不同處方，編號為LS1，LS2和LS3。以上三個處方分別選擇Tween-80，TPGS和plurnic F408作為增溶劑，進一步通過流動性及吸附性能指標（休止角和卡爾指數）評價所選擇輔料。

2.3 溶出度考查

通過溶出度對以上三個處方進行初步篩選。溶出方法如下：將含藥固體制劑充填于0#腸溶膠囊，取樣時間點為5min，10min，15min，30min，45min，60min，120min，180min，預設溫度為（37±0.5）℃。到預設時間點，取出5mL溶出介質，0.45μm水系濾膜濾過后HPLC進行分析，同時在溶出杯中補充等體積37℃預熱空白溶出介質。較濃溶液點用空白介質稀釋合適倍數后測定，每次試驗平行三次。

2.4 處方重復性、穩定性及溶出度測定

該方法制備制劑快速簡便，能夠較好地保持藥物不揮散。因此，按照制備處方，每批處方重復三次，重復處方編號為LS1，LS2和LS3。置于30℃，RH60%恒溫恒濕箱內考查藥物存放長期穩定性。5℃實驗冰箱內進行冷藏環境下藥物穩定性實驗考查。

3 結果

3.1 顆粒劑流動性評價

休止角測定法：注入法測定顆粒劑休止角，來評價顆 粒流動性。休止角越小，流動性越好，一般認為θ≤30° 時流動性好，θ≤40°時可以滿足生產過程中的流動性需 求。卡爾指數測定法：卡爾系數=（振實密度-松密度）/振實密度。卡爾指數反應了物料的流動性，5%～15%流動性極好，12%～16%流動性好，18%～21%流動性一般。 23%～35%流動性差，>40%流動性較差。顆粒劑制備后的 流動性評價結果顯示，LS1處方流動性較其他處方更優。

3.2 溶出度考查

以LS1、LS2、LS3三個處方進行溶出度考查，腸溶制劑以其3h的藥物累計溶出度作為評價指標。3h的藥物累計溶 出度分別為84.47%，60.53%和70.23%。LS1處方在3h內的 累計溶出度達到80%以上，較其他兩個處方明顯更高。同 樣比例的增溶劑，Tween-80顯示出更好的增溶效果。以上 結果提示，LS1處方具有可開發的可能性。

3.3 處方重復性

為進一步驗證處方的可重現性，按LS1處方進行三批同樣實驗，處方編號為LS7，LS8和LS9，測定其載藥量分別為14.59%±0.11%，14.60%±0.73%和14.33%±0.49%，RSD分別為0.75，5.00和3.42。結果可見，制劑具有較高重復性（RSD≤5%）。

3.4 重復處方加速穩定性和長期穩定性

考查結果如下表。從表中可見，在30℃下儲存，藥物含量含量下降顯著，而在5℃環境下，制劑含量變化幅度較小，表現出較高的穩定性。結果和原料藥穩定性評價的結果一致，提示該藥物原料藥和相應制劑應在低溫或冷藏條件下密封存放。

3.5 重復處方溶出實驗

該制劑3h內在腸溶性介質中釋放完全（累積釋放率>90%），三批重復處方并無顯著性差異，符合腸溶制劑評價的需要。

4 結語

在液-固體系研究的基礎上，選擇具有良好流動性和一定液體吸附能力的固體賦形劑，將液體藥物DATS制備成固體顆粒。本文成功地將多孔材料和常用的固體輔助材料結合起來，在一定程度上提高了一般固體輔助材料對液體的吸附性能，同時保證了良好的外觀和流動性。充分考慮化合物的揮發性和水溶性差，在制劑中加入少量（處方藥和增溶劑比例為1∶10）增溶劑，增加藥物的分散性，并具有一定的輔助作用。在藥物溶解。雖然處方完全掩蓋了藥物的刺激性氣味，但顆粒的流動性基本上滿足配方要求。結合溶出度和穩定性研究，對制劑進行了全面評估。該顆粒在冷藏條件下具有良好的穩定性，并且在規定時間內的累積溶解速率滿足制備要求。可以進一步開發顆粒制劑，例如填充膠囊，壓片和制備成臨床常用的制劑形式。該方法制備的制備載藥固體顆粒，后期更穩定。更優選處方的發現提供了物質基礎該方法可以很大程度地改善藥物的穩定性并掩蓋揮發性油類藥物的難聞氣味。以上常規劑型的制備目前國內外均已有大生產的經驗，將以上處方進行工業轉化較為容易。但在針對本化合物的研究中，由于化合物本身具有較高的揮發性，固體制劑在穩定性方面仍有待改善，同時制劑的體內動力學數據也應及時完善。

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