利用導(dǎo)電復(fù)合水凝膠控制藥物釋放

郭夢(mèng)揚(yáng)

（天津渤海職業(yè)技術(shù)學(xué)院能源化工系，天津300402）

水凝膠是一類由聚N-異丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸（鹽）等輕度交聯(lián)且含有強(qiáng)吸水性基團(tuán)組成的超吸水性高聚物，具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。水凝膠可以吸收比自身重量重?cái)?shù)百倍到數(shù)千倍的液體，且吸收的液體在加壓下條件下不釋放或釋放的量很少，有優(yōu)良的凝膠穩(wěn)定性，可以作為功能軟材料的良好載體。而將水凝膠適當(dāng)處理，摻雜導(dǎo)電介質(zhì)制成導(dǎo)電水凝膠可用來負(fù)載藥物。

通過電刺激來實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放因其操作簡(jiǎn)單，無毒無副作用而得到業(yè)界極大的關(guān)注，一些研究表明電刺激是用來增大擴(kuò)散的一種可行有效途徑。當(dāng)然，這一類設(shè)計(jì)的方法是十分基于理想化的，在實(shí)際藥物擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)中還受如環(huán)境pH的變化，血液葡萄糖濃度、激素的濃度以及電信號(hào)等生理?xiàng)l件的影響。

1 導(dǎo)電聚合物復(fù)合水凝膠

1.1 水凝膠的結(jié)構(gòu)與性能

具有活性基團(tuán)和獨(dú)特的空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)是水凝膠的顯著特征，通過接枝、共聚、復(fù)合、改性等各類物理化學(xué)方法對(duì)其進(jìn)行處理，而后共混適當(dāng)?shù)娜軇┮约皩?dǎo)電介質(zhì)，就可以制得新型導(dǎo)電復(fù)合凝膠材料且性能優(yōu)良。新型導(dǎo)電復(fù)合材料在很多領(lǐng)域如太陽能電池、電化學(xué)電容器、燃料電池等都有廣泛的應(yīng)用前景。

所謂智能水凝膠就是隨著周圍環(huán)境變化而發(fā)生刺激響應(yīng)性的水凝膠，即聚合物水凝膠的自身性質(zhì)（體積、形狀、相、光學(xué)、力學(xué)、電場(chǎng)、表面積、反應(yīng)速率以及識(shí)別性能等）在如pH值、溫度、光、聲、電、磁、力和化學(xué)物質(zhì)等因素的刺激下，發(fā)生變化，同時(shí)對(duì)外做功。近年來，作為智能水凝膠家族的一員的導(dǎo)電水凝膠逐漸進(jìn)入人們的視野，對(duì)于導(dǎo)電水凝膠一開始人們的研究熱點(diǎn)集中于聚電解質(zhì)導(dǎo)電水凝膠，但由于單一的聚導(dǎo)電水凝膠穩(wěn)定性和機(jī)械強(qiáng)度均比較差，不能達(dá)到要求，而后研究的重點(diǎn)逐步轉(zhuǎn)向?yàn)閷?dǎo)電性能更加良好，穩(wěn)定性更強(qiáng)、機(jī)械強(qiáng)度更佳的導(dǎo)電高分子基導(dǎo)電水凝膠和無機(jī)物添加導(dǎo)電水凝膠。目前，據(jù)文獻(xiàn)[1]報(bào)道已有研究生利用導(dǎo)電高分子基導(dǎo)電水凝膠制備了可以用來記錄敏感的聽覺神經(jīng)反饋信號(hào)的神經(jīng)電極，這類神經(jīng)電極不僅增強(qiáng)了信號(hào)強(qiáng)度而且有良好的生物相容性。

1.2 導(dǎo)電水凝膠的制備

聚電解質(zhì)導(dǎo)電水凝膠：這種水凝膠是通過化學(xué)或物理交聯(lián)有離子基團(tuán)的高分子制備得到。Pissis[2]實(shí)驗(yàn)室制備了聚丙烯酸羥基乙酯水凝膠（PHEA），研究了在不同條件下（頻率 5Hz～2GHz，溫度 173～363K），不同水含量中該水凝膠的電導(dǎo)率。結(jié)果顯示，測(cè)試的溫度和凝膠中的水含量會(huì)對(duì)PHEA水凝膠的電導(dǎo)率產(chǎn)生很大影響，并且PHEA水凝膠具有很強(qiáng)的溫度依賴性，電導(dǎo)率和電導(dǎo)率松弛時(shí)間是不穩(wěn)定的。

酸摻雜倒導(dǎo)電水凝膠：對(duì)酸摻雜制備導(dǎo)電水凝膠的研究始于20世紀(jì)90年代。Wieczorek等[3]用H3PO4和H2SO4摻雜制備了聚丙烯酰胺（PAAM）導(dǎo)電水凝膠，在室溫下，這些水凝膠的電導(dǎo)率都可超過10-2S·cm-1，當(dāng)溫度是100℃時(shí)，電導(dǎo)率可達(dá)10-1S·cm-1。電導(dǎo)率的數(shù)值與凝膠中水含量有密切關(guān)系，當(dāng)水含量高于45%，酸與AAM的物質(zhì)的量比為2∶1時(shí)，室溫下的電導(dǎo)率最大可達(dá) 3× 10-2S·cm-1；而水含量在 25%～45%時(shí)，導(dǎo)電水凝膠的室溫電導(dǎo)率穩(wěn)定，約為1×10-2S·cm-1。

無機(jī)物添加導(dǎo)電水凝膠：以石墨，碳纖維，碳納米管，金屬粒子等無機(jī)物填料制備導(dǎo)電水凝膠，膠體穩(wěn)定性號(hào)，制備工藝簡(jiǎn)單，電導(dǎo)率高，可應(yīng)用于超級(jí)電容器，染料增感型太陽能電池，燃料電池，鋰充電電池等方面。在無機(jī)物添加導(dǎo)電水凝膠的研究方面，將石墨分散在溶解有丙烯酸（AA）單體中的水溶液，通過水溶液聚合的方法，以過硫酸鉀為引發(fā)劑，NNMBA為交聯(lián)劑，制備了聚丙烯酸（PAA）/石墨復(fù)合導(dǎo)電水凝膠。因有石墨的加入且PAA本身吸收了水使得所制備的導(dǎo)電水凝膠的電導(dǎo)率可達(dá) 7.3 × 10-3S·cm-1。

導(dǎo)電高分子基導(dǎo)電水凝膠：導(dǎo)電高分子基導(dǎo)電水凝膠是由高分子的混合物或者說是由導(dǎo)電高分子與水凝膠兩組分構(gòu)成，故導(dǎo)電高分子基導(dǎo)電水凝膠具有雙組份的獨(dú)特性能。對(duì)于導(dǎo)電高分子組分，意味著高聚物材料有良好的電性能，光學(xué)性能以及電化學(xué)的氧化還原性能；而水凝膠組分，帶給復(fù)合材料以高的含水率，溶脹性能，體內(nèi)體外的生物相容性以及小分子的擴(kuò)散性。導(dǎo)電高分子與水凝膠兩組分都屬于智能材料，通過共聚，交聯(lián)或者接枝功能基團(tuán)使得該導(dǎo)電高分子基導(dǎo)電水凝膠能夠滿足生物學(xué)或分子工程學(xué)上的要求，可作為傳感器和驅(qū)動(dòng)器使用。但是導(dǎo)電高分子基導(dǎo)電水凝膠有一定的弊端，不同的制備方法和控制條件的會(huì)影響分子尺寸、構(gòu)象、納米結(jié)構(gòu)、宏觀形貌甚至雜質(zhì)成分，造成產(chǎn)物的性能的變化，因此要制得符合需求的水凝膠，兩組份的制備是很難控制的。聚苯胺（PANI）、聚吡咯（PPy）、聚噻吩（PTh）以及它們的衍生物這一類聚合物是為本征態(tài)導(dǎo)電高分子（ICP）。在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的ICP中，PANI因其具有原料易獲得且價(jià)格便宜、易于合成，摻雜機(jī)理獨(dú)特，電性能、電化學(xué)性能和光學(xué)性能優(yōu)良，環(huán)境穩(wěn)定性好等獨(dú)特的性能和特點(diǎn)，成為最具實(shí)用前景的導(dǎo)電聚合物之一。

2 藥物的可控釋放

微膠囊、脂質(zhì)體、水凝膠等是較常用的藥物釋放基體，對(duì)于利用這些基體進(jìn)行藥物釋放的最佳方案可以通過改變光、電場(chǎng)、溫度、pH、超音頻等不同的環(huán)境的方法來獲得，但是要做到藥量可控，給藥時(shí)間可控且臨床操作簡(jiǎn)便易行的藥物釋放方法的學(xué)術(shù)界仍在不斷研究。

近20年來，一些學(xué)者開始將眼光投到納米級(jí)上，在納米級(jí)上對(duì)藥物釋放進(jìn)行研究。作為常見的藥物載體，聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、導(dǎo)電聚合物等均具有安全性和良好生物相容性[2]這其中以導(dǎo)電聚合物包覆藥物，通過電化學(xué)刺激實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放具有很多優(yōu)異特性，因而逐漸引起關(guān)注。此方法通過聚合物在不同的刺激條件（溫度、pH、電信號(hào)等）下結(jié)構(gòu)發(fā)生變化從而實(shí)現(xiàn)藥物的釋放，藥物釋放可控，且制備簡(jiǎn)單，具有良好經(jīng)濟(jì)效益。

Son等[4]利用多層納米管材料，對(duì)其材料內(nèi)外部進(jìn)行功能化，內(nèi)層功能化后通過管內(nèi)和藥物分子間的作用力來進(jìn)行藥物負(fù)載，在環(huán)境作用下控制“開關(guān)”釋放藥物。但是有效負(fù)載藥物的程度低，且整個(gè)體系的安全性也有待考證。Luoa等[5]認(rèn)為普通的PPy膜屬于驅(qū)動(dòng)擴(kuò)散體系，藥物負(fù)載到普通PPy膜后會(huì)限制的藥物擴(kuò)散，藥物很難釋放。膜的表面形貌、加載的電壓不同也會(huì)影響藥物的釋放。在擴(kuò)散體系中施加不同的電壓，隨著電壓增大，藥物釋放量增多。但一旦電壓小于-2V后，會(huì)發(fā)生水的電解產(chǎn)生氣體，削弱藥物釋放。2006年這一課題組進(jìn)一步研究了PPy導(dǎo)電聚合物的電極控制藥物的釋放[6]。通過電化學(xué)合成將藥物地塞米松包覆到PPy膜中，PBS作為緩沖液，用CV法可以進(jìn)行有效的控制釋放。但仍存在藥物包覆膜可能來不及響應(yīng)皮層治療或者在生物化學(xué)環(huán)境中膜會(huì)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化的問題。文獻(xiàn)研究還證明PPy可以作為離子膜，藥物釋放的控制在氧化態(tài)、還原態(tài)時(shí)完成。以PPy為藥物釋放的膜，采用電化學(xué)刺激可以控制釋放中等大小的含苯結(jié)構(gòu)的分子。Wang等[7]經(jīng)過對(duì)對(duì)苯二酚在PPy基體中的釋放行為的研究。認(rèn)為導(dǎo)電聚合物具有靈敏性、實(shí)時(shí)、非入侵性、低成本等優(yōu)點(diǎn)，可以作為多孔離子交換膜控制離子的進(jìn)入和釋放。Kyo等[8]采用水楊酸及萘普生等陰離子藥物與導(dǎo)電聚合物PPy的離子膜摻雜。發(fā)現(xiàn)在氯離子變化的時(shí)候，高穩(wěn)定性的膜摻雜合適的藥物性能依然良好。Xiao等[9]以TsONa為摻雜劑，用電化學(xué)聚合法將PPy聚合到金電極上，可以用做藥物釋放或生物傳感器。實(shí)驗(yàn)方法是使ATP經(jīng)離子交換，在最優(yōu)條件下填充到膜內(nèi)，在PPy膜內(nèi)ATP表現(xiàn)出了良好的穩(wěn)定性。在電極上加載負(fù)電荷刺激導(dǎo)電聚合物釋放ATP。Rachael等[10,11]在PPy電極上聚合神經(jīng)營養(yǎng)因子（NT3），電極中可以儲(chǔ)存2ng NT3藥物，在電刺激下，1天釋放0.1ng，實(shí)現(xiàn)了對(duì)整個(gè)藥物釋放過程的有效控制。

通過電刺激來實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放因其操作簡(jiǎn)單，無毒無副作用而得到業(yè)界極大的關(guān)注，學(xué)者研究表明電刺激可以用來增大擴(kuò)散，是增大擴(kuò)散的一種易行的有效途徑。當(dāng)然，此類方法是基于理想化設(shè)計(jì)的，應(yīng)用在實(shí)際中還受如pH環(huán)境的變化，血液葡萄糖濃度、激素的濃度以及電信號(hào)等生理?xiàng)l件的影響。所以利用導(dǎo)電基水凝膠所以要生產(chǎn)出符合臨床實(shí)際的藥物可控釋放的方法還需要廣泛而深遠(yuǎn)的研究。

3 結(jié)論

將水凝膠進(jìn)行處理，摻雜導(dǎo)電聚合物作為藥物的載體，通過電信號(hào)加以刺激即可進(jìn)行藥物的可控釋放。這一設(shè)想克服了傳統(tǒng)給藥方法釋放藥物量以及釋放時(shí)間不可控的問題，但仍受制于體內(nèi)仍舊受體內(nèi)pH變化，激素濃度等生理?xiàng)l件的影響，進(jìn)行需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，尤其是模擬生理?xiàng)l件下對(duì)藥物可控釋放進(jìn)行研究。