對DILI指南修訂的進一步考慮

于樂成

一、在收集受試者數據和應用圖表工具分析DILI方面如何做得更好

2002年3月，Ted Guo和John R. Senior共同推出了“藥物誘導性嚴重肝毒性評估工具”(evaluation of Drug-Induced Serious Hepatotoxicity，eDISH)，其目的在于幫助醫學評論人員(medical reviewers)從待批準上市新藥的臨床試驗海量數據中快速篩選所需的信息。

eDISH的推理過程在于以Hyman J Zimmerman(Hy Zimmerman)提出的海氏法則(Hy′s law)為基礎。Hy Zimmerman先生一直未能描述他是如何判斷嚴重肝損傷很可能是由藥物引起的，而實際上這個問題迄今依然沒有得到很好的解決。

eDISH方案可能是邁向正確方向的重要一步，但需要進行改良，從而使之具有公開的可及性。為此需要對eDISH進行更好的應用說明，包括如何更好地準備關于患者數據的陳述，以及如何對eDISH的格式進行某些適當的改變以改善可視化效果等。

二、臨床試驗中生物樣本收集的價值

Kullak-Ublick教授對臨床試驗中生物樣本收集的重要性和面臨的問題進行了重點介紹。當新藥研制由臨床前階段向Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗過渡時，隨著暴露于新藥的患者數量的增多，臨床上出現罕見藥物不良反應的可能性也隨之增大。新藥在臨床前研究階段和早期臨床研究階段可能并不顯示任何肝毒性征兆，而在晚期研究階段僅少數明顯的肝毒性病例即可導致研發過程終止。

隨著對DILI發病機制了解的增多，檢測新的生物標志物可能有助于評估藥物引起肝損傷的風險，或在初次診斷后對不良反應的臨床進程進行預測。如果這些新標志物并未得到監管機構的授權，則臨床試驗發起者可能并不愿意檢測這些新標志物，以免產生難以解釋的數據。相反，如果新標志物的有效性未能得到諸如臨床試驗的設計良好的隊列研究的驗證，則對這些生物標志物意義的評估也是很困難的。

除了安全性生物標志物外，療效標志物(例如對非酒精性脂肪性肝炎而言)的分析也需要來自患者的大量生物樣品。生物樣本的存貯面臨很多后勤保障問題及需要昂貴的費用，因此每一份樣品的存儲都應當有合適的理由。由歐盟創新藥物計劃(European Union’s Innovative Medicines Initiative，IMI)資助的相關合作組織是目前世界上在生物醫藥領域最大的公私合作伙伴關系，可為學術組織和企業提供長期的生物樣品存貯服務。

全基因組關聯研究(GWAS)、微小RNA組(miRNome)、代謝組(metabolome)和蛋白組(proteome)等各種組學研究有助于鑒定新的生物標志物和藥物靶標。例如，在凝血酶抑制劑希美加群引起的DILI中，集落刺激因子-1受體(CSF1-R)被鑒定為DILI相關代謝物。氟吡汀是1984年在德國批準上市、曾用于1 200萬以上患者的一種中樞作用性非阿片類止痛劑；新近研究發現，在氟吡汀所致嚴重DILI患者中，CSF1-R(也稱MCSFR1)水平顯著升高。在報告600例氟吡汀相關DILI后(其中49例肝衰竭、15例肝移植或死亡)，氟吡汀于2018年被EMA撤市。由于MCSFR1提示巨噬細胞活化和免疫激活，因此這一指標有助于真正的特異質型DILI與撲熱息痛等引起的固有型DILI等Hy’s法則病例的鑒別，而這兩種類型的DILI不可能依賴ALT和TBil等單一生化指標加以區分。

三、從專家顧問的角度看臨床試驗中DILI風險的評估和處理

Watkins教授指出，監管部門對為藥企提供咨詢的學術機構肝病學家的態度已隨時間而改變。在1990年代早期舉行的FDA咨詢委員會會議上，學術機構肝病學家提出的因果關系評估方法被排斥。但在當前，學術機構肝病學家提出的DILI因果關系評估法似已得到監管部門高度重視。這種態度的改變可能折射出DILI越來越成為一個學術領域，而這又可能部分是由美國DILI網絡(DILIN)和其他國際DILI網絡所推動的。最為重要的是，監管部門對學術機構肝病學家觀點的接受有助于來自制藥工業、學術機構、FDA和其他管理實體的科學家匯聚一堂，形成一個相互信任的團體。

他克林在當時是一種很有前景的治療阿爾茨海默病的藥物，但其引起的DILI頻頻得到警報。然而，所報告的他克林肝毒性病例都是無癥狀性的，甚至某些病例在血清ALT顯著升高達20 ULN左右時仍能在繼續治療時恢復正常。他克林目前仍是機體對藥物的肝毒性產生“適應(adaptation)”的典型例證，這種“適應”現象已引起重視但又常常被忽視。此外，在臨床試驗中，肝臟不良事件的報告往往難以真實衡量藥物的肝臟安全性，例如新近發表的有關TAK875肝毒性事件。又如在臨床III期試驗的晚期或藥物上市后，肝臟不良事件因果關系評估方法的準確性可通過在臨床試驗數據庫中精細檢索“DILI特征”的信息而得到顯著改善，例如托伐普坦的肝毒性問題。

總之，學術機構的肝病學家在幫助制藥工業的科學家和監管者評估新藥的肝毒性和設計具有更高肝臟安全性的藥物方面所起的作用越來越大。

四、FDA藥物評估和研究中心(CDER)觀點

Temple教授代表CDER闡述了FDA針對新的患者人群和藥物種類的DILI指南。他指出， 在探究藥物潛在的嚴重肝毒性時，FDA指南之所以重點關注沒有基礎肝病的患者，是因為肝細胞損傷(氨基轉移酶升高+肝細胞損傷所致的膽紅素升高)是識別嚴重肝毒性的重要證據。在這種情況下，如果膽紅素水平升高2倍正常上限值(ULN)以上，則提示在沒有其他肝病影響的情況下肝臟功能約損失一半。據此可預測至少10%的患者出現致命性后果，這其實就是基于Hy Zimmerman教授提出的海氏法則。他克林、肝素、他汀類等藥物可引起僅有氨基轉移酶升高而不伴膽紅素水平升高的肝細胞損傷，通常不會引起致命性后果，這與出現肝細胞性黃疸的情況明顯不同。

導致膽紅素水平升高的基礎肝病可能會給人們帶來錯誤的肝損傷嚴重程度的印象，誤認為藥物具有潛在的致命性肝毒性。識別嚴重肝毒性信號具有重要價值。肝毒性是導致異煙酰異丙肼、替尼酸、苯惡洛芬、溴芬酸、曲伐沙星(受限制但未撤市)、曲格列酮、匹莫林等藥物撤市的最重要的單一原因。地來洛爾、希美加群和昔布類非甾體解熱鎮痛藥物lumericoxib這3種藥物曾在歐洲批準上市，但因觀察到肝毒性而退市；而在美國則一直未獲準上市。