中醫(yī)藥防治肝癌前病變的研究進(jìn)展

丁晶晶 錢國強 張小照 尹曉峰 胡艷麗 段 卉

(黃淮學(xué)院護(hù)理學(xué)院，河南 駐馬店 463000)

肝癌是常見的惡性腫瘤之一，最新數(shù)據(jù)顯示，其發(fā)病率居惡性腫瘤第四位，病死率占第二位〔1〕。目前肝癌的治療未取得滿意的效果，且病期越晚治療越難〔2〕。肝癌前病變是指病理上易發(fā)生癌變的異常肝組織〔3〕，是一類具有細(xì)胞不典型性和分化異常的增生性病變，肝癌前病變大致分為：大、小細(xì)胞性不典型增生、腺瘤樣增生、肝細(xì)胞小管狀化生和卵圓細(xì)胞增生等〔4〕。癌前病變是可逆的，既能向原位癌發(fā)展，經(jīng)過治療也可逆轉(zhuǎn)為正常細(xì)胞。因此，盡早在肝癌前病變階段采取治療措施才能有效防止肝癌的發(fā)生。中醫(yī)藥治療肝癌已表現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢，在防治癌前病變上也取得了進(jìn)展，現(xiàn)對其進(jìn)行綜述。

1 抑制肝癌前病變細(xì)胞增殖

癌變的發(fā)生是正常細(xì)胞在某些因素的刺激下發(fā)生了不典型增生，并逐步演化而成。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)異常基因表達(dá)、細(xì)胞因子水平及調(diào)控細(xì)胞周期方面發(fā)揮了顯著效果，從而實現(xiàn)了抑制異常肝細(xì)胞的生長、增殖。任公平等〔5〕研究了扶正化瘀方對大鼠肝癌前病變細(xì)胞周期調(diào)控的影響，發(fā)現(xiàn)扶正化瘀方可明顯下調(diào)細(xì)胞周期調(diào)控因子細(xì)胞周期蛋白(Cyclin)D1與周期蛋白依賴性激酶(CDK)4蛋白的表達(dá)，阻斷G1期到S期的發(fā)展過程，能有效阻斷肝癌癌前病變。楊大國等〔6〕的正肝方同樣從CyclinD1與CDK4蛋白出發(fā)，得出了相同結(jié)論。丁良菊等〔7〕進(jìn)一步研究了扶正化瘀方抗肝癌前病變的分子機制，發(fā)現(xiàn)扶正化瘀方組c-myc mRNA水平明顯低于模型組，說明扶正化瘀方還可通過抑制細(xì)胞增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的必需因子c-myc，切斷了G0向S期轉(zhuǎn)換，從而抑制細(xì)胞增殖。劉蕊潔等〔8〕對抗纖抑癌方治療大鼠肝癌前病變的療效進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)該方通過抑制不可溶的纖維黏連蛋白(FN)的合成發(fā)揮抗纖維化作用，改善肝癌前病變大鼠肝臟纖維堆積，還能顯著減輕肝癌前病變大鼠肝臟谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST-Pi)與增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)陽性灶含量，提示抗纖抑癌方對減緩肝癌前病變細(xì)胞異常增殖有一定的功效。蒿艷蓉等〔9〕證實了銀杏葉提取物具有抑制黃曲酶毒素(AFB)1誘發(fā)大鼠肝癌前病變的作用，具體與銀杏葉提取物抑制γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GT)陽性細(xì)胞灶的形成，阻礙γ-GT陽性細(xì)胞的增生及向癌發(fā)展，及延緩血清甲胎蛋白(AFP)的升高有關(guān)。鄧欣等〔10〕觀察正肝方對大鼠癌前病變肝組織胰島素樣生長因子(IGF)-Ⅱ表達(dá)的影響，證實該方具有下調(diào)IGF-Ⅱ異常高表達(dá)的功效，通過減弱IGF-Ⅱ的自分泌生長刺激機制，降低由此導(dǎo)致的AFB1啟動的肝細(xì)胞異常增生。此外，有學(xué)者研究中藥槲芪散及君藥槲寄生總堿、多糖對大鼠肝癌前病變的抑制作用，發(fā)現(xiàn)用藥組肝細(xì)胞異常增生灶明顯減少，免疫組化進(jìn)一步顯示GST-π及γ-GT陽性表達(dá)灶數(shù)量明顯少于模型組，可能是通過Hedgehog信號通路抑制了大鼠肝癌前病變〔11〕。

2 促肝癌前病變細(xì)胞的凋亡

促進(jìn)肝細(xì)胞正常凋亡是防治肝癌的重要途徑之一。研究表明，凋亡因子與凋亡抑制因子的平衡是細(xì)胞正常凋亡的保障〔12〕。中醫(yī)藥具有調(diào)節(jié)體內(nèi)凋亡相關(guān)因子的作用，從而促進(jìn)肝癌前細(xì)胞的凋亡，逆轉(zhuǎn)或阻斷肝癌前病變的發(fā)生。謝晶日等〔13〕研究表明，益氣活血化瘀法能明顯上調(diào)大鼠肝癌形成過程中肝臟半胱氨酸蛋白酶(Caspase)-3的表達(dá)，改善細(xì)胞凋亡障礙，促進(jìn)細(xì)胞正常凋亡，進(jìn)而減緩大鼠肝癌的形成。李向利等〔14〕證實方劑槲芪散(HQS)、槲寄生多糖、總堿阻斷肝癌前病變是通過啟動線粒體凋亡信號傳導(dǎo)通路實現(xiàn)的，HQS能夠誘導(dǎo)異型變肝細(xì)胞線粒體Omi/HtrA2的高表達(dá)，促進(jìn)HePG2凋亡。賈文睿等〔15〕從中醫(yī)外治的角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)直接灸法對延緩肝癌前病變具有一定作用，其機制可能是增強了肝細(xì)胞自我修復(fù)功能、降低了凋亡抑制因子Livin的表達(dá)，從而抑制肝癌細(xì)胞生長，促進(jìn)其凋亡。

3 促進(jìn)肝癌前病變細(xì)胞的分化

肝癌細(xì)胞是分化異常的肝細(xì)胞，多為未分化或低分化細(xì)胞。中醫(yī)藥可協(xié)助肝癌前病灶的細(xì)胞進(jìn)一步分化，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒旎蚪咏墒斓恼＜?xì)胞，從而阻斷或延緩肝癌前病變的發(fā)展。焦藝博等〔16〕研究表明，姜黃素對DEN誘發(fā)小鼠肝癌前病變有防治作用，與山藥聯(lián)合效果更佳；具體表現(xiàn)在體重回升、肝系數(shù)恢復(fù)、肝功能異常緩解、增生肝細(xì)胞分化程度增高、異型性減小，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)肝癌前病變的效應(yīng)。毛文超等〔17〕研究熊果酸對DEN誘發(fā)小鼠肝癌前病變的防護(hù)，張健等〔18〕研究黃芩苷對肝癌前病變小鼠肝功能的影響，均發(fā)現(xiàn)治療組肝細(xì)胞異型性較模型組顯著減小，說明這兩種中藥成分對增生異常肝細(xì)胞的分化有促進(jìn)作用，但具體機制尚不明確。在離體實驗中，楊志云等〔19〕發(fā)現(xiàn)肝癌前病變模型組血清中某些致癌因子有促進(jìn)WBF2344細(xì)胞增殖，并向肝癌細(xì)胞方向分化的作用，苦參堿含藥血清可逆轉(zhuǎn)此種癌變，可能與下調(diào) Notch1表達(dá)關(guān)系密切。

4 抗氧化損傷

汪霞等〔20〕實驗證實，草蓯蓉環(huán)烯醚萜(IGBR)顯著升高了肝癌前病變大鼠血清超氧化物歧物酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH)-PX活性，降低了丙二醛(MDA)水平；同時，IGBR提高了血清一氧化氮(NO)水平，提示IGBR具有明顯的抗癌作用，其作用機制可能與IGBR抗氧化作用有關(guān)。宋藝君等〔21〕發(fā)現(xiàn)丹皮酚明顯減少了肝細(xì)胞異型增生灶和異型增生結(jié)節(jié)數(shù)目；降低肝癌前病變大鼠血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶(GST)、誘導(dǎo)型NO合酶(INOS)、脂質(zhì)過氧化物酶(LPO)水平，并升高血清中SOD、GSH-PX 水平；表明丹皮酚防治大鼠肝癌前病變的作用機制可能與改善肝功能，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，提高抗氧化能力有關(guān)。許惠仙等〔22〕研究顯示大豆異黃酮和皂甙能提高肝癌前病變大鼠血清 SOD、CAT、GSH-PX活性，降低 MDA及NO含量，提示大豆異黃酮和皂甙具有顯著的抗化學(xué)致癌作用，其作用機制可能與提升抗氧化活性有關(guān)。

5 免疫調(diào)節(jié)

胡利榮等〔23〕證實健脾消積湯小劑量中藥組轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1顯著降低，大鼠血清白細(xì)胞介素(IL)-2降低程度較模型組低，說明健脾消積湯對DEN誘發(fā)大鼠肝癌前病變有一定的抑制作用，其機制可能是通過抑TGF-β1的生成，減輕其對IL-2 的抑制作用，從而提高機體免疫功能，達(dá)到抑制肝癌變的作用。

6 保護(hù)肝細(xì)胞

韓雪等〔24〕研究顯示，從珍珠梅中分離出5，2′，4′- 三羥基-6，7，5′- 三甲氧基黃酮(TTF1) 抑制肝癌前病變大鼠肝組織GST-P表達(dá)，大量活化葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白(GRP)78，信號蛋白PRKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)調(diào)節(jié)激酶(PERK)，肌醇需求因子(IRE)1α，活化轉(zhuǎn)錄因子(ATF)-6和Caspase12表達(dá)；說明TTF1對大鼠肝臟癌前病變有抑制作用，其機制可能與抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。謝日晶等〔25，26〕研究證實益氣活血化瘀法通過提高肝組織中Smad4和TGF-β1的表達(dá)，抑制大鼠肝癌細(xì)胞的形成，而且，益氣活血化瘀法對肝癌前病變肝組織亦有明顯的修復(fù)作用。楊先照等〔27〕采用抗纖抑癌方灌胃給藥的方法，降低了大鼠肝臟(α-SMA)的水平，抑制肝癌前病變大鼠肝星狀細(xì)胞(HSC)的活化；RQ-PCR結(jié)果表明，抗纖抑癌方提高了肝癌前病變大鼠肝細(xì)胞生長因子(HGF) mRNA的表達(dá)；由此可見，抗纖抑癌方具有抗纖維化、延緩肝癌前病變發(fā)生的功能，其作用機制可能是通過調(diào)控HGF/c-Met系統(tǒng)，抑制肝星狀細(xì)胞活化，起到抗纖維化作用來改善肝臟的微環(huán)境，進(jìn)而延緩肝癌前病變的進(jìn)展。

近年來國內(nèi)外關(guān)于防治肝癌前病變的研究取得很大進(jìn)展，但中醫(yī)藥干預(yù)肝癌前病變的研究仍存在一定局限性：肝癌前病變形成的原因及發(fā)病機制仍不明確；肝癌前病變沒有診斷金標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究處于實驗階段，缺乏臨床研究；中草藥的復(fù)雜性使得其雖有良好臨床療效，但作用機制不明。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，科技的進(jìn)步，中醫(yī)藥防治肝癌前病變的作用機制會逐漸明了，從而對推廣中醫(yī)藥預(yù)防和治療肝癌前病變提供基礎(chǔ)。