圍產(chǎn)期奶牛炎性反應(yīng)與代謝紊亂

張凡建,李 丹,孫 健,關(guān)文怡,侯引緒,王九峰

（1.北京農(nóng)業(yè)職業(yè)學(xué)院,北京 房山 102442;2.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院,北京 海淀 100193）

圍產(chǎn)期（產(chǎn)前21 d至產(chǎn)后21 d）是奶牛疾病的高發(fā)期。大約75%的奶牛疾病發(fā)生在圍產(chǎn)期,特別是分娩后3周內(nèi)[1]。奶牛代謝性疾病（酮病、脂肪肝等）和感染性疾病（子宮炎、乳房炎等）在圍產(chǎn)期高發(fā)并相互影響,共同構(gòu)成圍產(chǎn)期奶牛的健康風(fēng)險(xiǎn)。鑒于圍產(chǎn)期疾病的重要性,深入研究其病因?qū)W,并找出應(yīng)對(duì)策略顯得尤為重要。盡管超過50%的奶牛在圍產(chǎn)期至少存在一種類型的亞臨床紊亂,但由于奶牛正常適應(yīng)、感染和代謝障礙等復(fù)雜混合因素,使得這些亞臨床紊亂很難確定為生理性或病理性的[2]。“高游離脂肪酸（Free fatty acid,FFA）血癥”、“胰島素抵抗（Insulin resistance,IR）”和“亞急性炎癥”是圍產(chǎn)期奶牛和人肥胖癥的共有特征[3-5]。高FFA血癥引起的亞急性炎性反應(yīng)是人肥胖狀態(tài)下胰島素抵抗進(jìn)而誘發(fā)Ⅱ型糖尿病的重要原因[6]。此種機(jī)制是否適用于圍產(chǎn)期奶牛還有待于證實(shí)。已有報(bào)道稱,泌乳早期奶牛經(jīng)抗炎處理后有助于緩解胰島素抵抗,并提高了奶牛生產(chǎn)性能[7-9],說明圍產(chǎn)期炎性反應(yīng)與胰島素抵抗存在一定聯(lián)系,但其機(jī)理尚不清楚。

1 圍產(chǎn)期奶牛存在廣泛的炎性反應(yīng)

醫(yī)學(xué)界對(duì)肥胖癥和Ⅱ型糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究推動(dòng)了與代謝紊亂有關(guān)的亞急性炎癥的深入理解。這類亞急性炎癥是由營養(yǎng)物質(zhì)和代謝過剩物質(zhì)觸發(fā)的一種慢性低度的炎癥反應(yīng),能引起代謝紊亂的發(fā)生發(fā)展,又稱為代謝性炎癥[3],主要表現(xiàn)溫和性、持續(xù)性和低代謝率等特點(diǎn)。圍產(chǎn)期奶牛存在廣泛的炎性反應(yīng)。多項(xiàng)研究證實(shí),圍產(chǎn)期奶牛血清炎癥標(biāo)志物的濃度都有不同程度的升高,其中包括分娩后明顯健康奶牛[5,10-11]。而且,圍產(chǎn)期炎性反應(yīng)與代謝性疾病有著密切聯(lián)系。患脂肪肝奶牛血清觸珠蛋白、淀粉樣蛋白等炎癥標(biāo)志物濃度升高,促炎性細(xì)胞因子TNF-α活性增加,而且產(chǎn)前血清TNF-α與產(chǎn)后肝臟脂肪含量呈顯著正相關(guān)[12-13]。持續(xù)而嚴(yán)重的炎性反應(yīng)能將奶牛患代謝病的風(fēng)險(xiǎn)提高8倍以上[14]。

2 血漿FFA可能影響圍產(chǎn)期奶牛炎性狀態(tài)

目前圍產(chǎn)期奶牛亞急性炎癥的產(chǎn)生原因還不清楚。人肥胖癥和糖尿病等代謝病的研究表明,血液中代謝產(chǎn)物FFA是導(dǎo)致亞急性炎性反應(yīng)的重要因素[15]。圍產(chǎn)期奶牛大量動(dòng)員體脂儲(chǔ)備,不僅提高了血漿FFA濃度,還改變了FFA的組成,而且血漿FFA的組成與肥胖病人極其相似[16-17]。奶牛血漿FFA在分娩前兩周開始增加,在分娩后0～10 d左右達(dá)到峰值,而酮病奶牛血漿FFA處于更高水平[18]。分娩后血漿FFA成分發(fā)生了改變,其中包括棕櫚酸（C16∶0）和硬脂酸（C18∶0）濃度的升高,以及Ω-3多不飽和脂肪酸濃度的下降[17,19]。醫(yī)學(xué)界多項(xiàng)研究表明,飽和脂肪酸,如棕櫚酸（C16∶0）和硬脂酸（C18∶0）能通過 Toll樣受體4（TLR4）的介導(dǎo)激活白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB信號(hào)通路,誘導(dǎo)粘附分子的轉(zhuǎn)錄,以及大量細(xì)胞因子、趨化因子和受體的表達(dá),增強(qiáng)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。而Ω-3多不飽和脂肪酸可以抑制這種炎癥途徑[20-22]。脂肪酸還可以與細(xì)胞內(nèi)的過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR）結(jié)合,調(diào)控包括內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和脂肪細(xì)胞在內(nèi)的多種類型細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[23]。對(duì)人單核細(xì)胞的研究表明,暴露于高FFA濃度的持續(xù)時(shí)間也會(huì)對(duì)細(xì)胞炎性反應(yīng)起著關(guān)鍵性作用[24]。據(jù)此推測血漿FFA濃度、組成和維持時(shí)間可能通過某機(jī)制影響了圍產(chǎn)期奶牛炎性狀態(tài)。

3 炎性反應(yīng)可能是圍產(chǎn)期奶牛胰島素抵抗和代謝病發(fā)生的重要誘因

胰島素抵抗是圍產(chǎn)期奶牛支持胎兒發(fā)育和早期泌乳的關(guān)鍵機(jī)制,其通過降低外周組織對(duì)胰島素的敏感性,促進(jìn)大量營養(yǎng)物質(zhì)主要流向胎兒或乳腺[4]。但過度的胰島素抵抗與圍產(chǎn)期奶牛酮病的發(fā)生密切相關(guān)[25]。泌乳早期奶牛經(jīng)非甾體類抗炎藥（NSAID）水楊酸鈉處理后,血漿中促炎癥介質(zhì)降低的同時(shí),還降低了血糖和升高了胰島素敏感性[7]。泌乳第1周奶牛連續(xù)7 d皮下注射低劑量的TNF-α顯著提高了血漿結(jié)合珠蛋白含量,而且將酮病發(fā)生率提高了3倍[26]。以上研究表明,泌乳早期炎性反應(yīng)可能適應(yīng)性誘導(dǎo)奶牛生理性胰島素抵抗,但持續(xù)的炎性反應(yīng)反而加重代謝應(yīng)激。但其作用機(jī)制尚不清楚。

醫(yī)學(xué)研究表明,代謝性炎癥信號(hào)主要通過激活炎性細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,調(diào)節(jié)下游炎癥反應(yīng),如c-Jun氨基末端激酶（JNK）、抑制性κB激酶（IKK）通路,誘導(dǎo)局部炎性介質(zhì)的低度產(chǎn)生[27-28]。而JNK、IKK可使胰島素受體底物（InRS）發(fā)生絲氨酸磷酸化,抑制InRS酪氨酸磷酸化并引起蛋白泛素化和InRS-1的降解,從而阻斷胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[29]。Yuan等（2001）研究顯示,肥胖的嚙齒類動(dòng)物中,脂肪酸可以激活I(lǐng)KKβ/NF-κB炎癥信號(hào)通路,而大劑量水楊酸鹽治療可以抑制IKKβ/NF-κB信號(hào)通路,改善脂肪酸誘導(dǎo)的胰島素抵抗[30]。圍產(chǎn)期奶牛炎性因子是否通過上述某個(gè)途徑誘導(dǎo)了胰島素抵抗,還有待于進(jìn)一步研究。

鑒于炎性反應(yīng)在圍產(chǎn)期奶牛代謝疾病發(fā)生中的可能性作用,有研究試圖通過抗炎藥物或物質(zhì)的使用來改善或緩解胰島素抵抗,提高圍產(chǎn)期奶牛生產(chǎn)性能。如泌乳前5日奶牛經(jīng)阿司匹林處理后能夠在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)增加產(chǎn)奶量[8-9];但需要指出的是,炎性反應(yīng)是機(jī)體應(yīng)對(duì)病原或損傷的一種宿主反應(yīng),完全去除炎癥反應(yīng)信號(hào)可能會(huì)使機(jī)體的疾病易患性增強(qiáng)。比如,分娩期間使用非甾體類抗炎藥會(huì)提高奶牛剖宮產(chǎn)和胎衣不下的風(fēng)險(xiǎn)[31-32]。

4 展望

適度的炎癥可以保護(hù)奶牛免受病原體感染和組織損傷,也有利于奶牛生理狀況和物質(zhì)代謝的適應(yīng)性變化。但是,如果炎癥狀態(tài)不可修復(fù)的話,則會(huì)破壞機(jī)體新陳代謝。多方面研究已經(jīng)證實(shí)了圍產(chǎn)期奶牛廣泛存在炎性反應(yīng),而這種炎性反應(yīng)的發(fā)生與營養(yǎng)信號(hào)過剩有很大關(guān)系。因此單純抑制炎性介質(zhì)并不能去除與代謝信號(hào)相關(guān)的營養(yǎng)過剩或伴隨的細(xì)胞器功能障礙。研究人員有必要開展研究,揭示代謝產(chǎn)物,特別是FFA對(duì)圍產(chǎn)期奶牛炎性反應(yīng)的貢獻(xiàn),以及炎性反應(yīng)誘導(dǎo)圍產(chǎn)期奶牛胰島素抵抗和代謝紊亂的機(jī)制,以期在不破壞整體免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)上為圍產(chǎn)期代謝病防治探尋適合的機(jī)制靶點(diǎn)。