老年髖關節置換患者術后認知功能障礙與血清HIF-1α水平的關系

張益維 葛葉盈 黃自生 王玨

術后認知功能障礙（post-operative cognitive dysfunction，POCD）是嚴重的術后中樞神經系統并發癥，給患者、家庭及社會帶來沉重負擔。老年患者行髖關節置換術的POCD發生率相對較高，康亞梅等[1]發現在椎管內麻醉下行髖關節置換術POCD的發生率為25%。POCD的發病機制至今尚不清楚，腦血管疾病如栓塞、痙攣以及腦組織血流灌注再損傷等導致的低氧被認為是POCD的主要原因[2]。缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）作為一種轉錄因子，在缺氧條件下，可以啟動多種下游基因的轉錄激活，包括能激活下游促凋亡基因p53和BNIP3的表達，加強神經細胞的凋亡，最終導致神經細胞變性壞死，從而引起認知功能障礙[3]，但迄今為止未見HIF-1α與POCD有關的報道。因此，筆者對擇期蛛網膜下腔阻滯麻醉下行人工髖關節置換術的老年患者術后POCD與血清HIF-1α水平的相關性進行分析，研究血清HIF-1α在老年患者術后POCD發生、發展中的作用，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2014年8月至2016年7月在寧波市第一醫院擬行擇期人工髖關節置換術的老年患者80例，ASAⅡ～Ⅲ級，男45例，女35例，年齡65～86歲，病程 3～12d，受教育年限 3～15 年，BMI 18～32kg/m2。其中合并高血壓病18例，糖尿病16例，所有患者術前意識及認知功能正常。排除標準：簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評分≤22分；患有精神心理疾病者或長期服用抗精神病類藥物者；酗酒史；無法與醫師進行MMSE評分者；合并中樞神經系統疾病；存在腰麻禁忌證者；拒絕參加研究者。本研究獲寧波市第一醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 所有患者均未應用術前藥，入手術室后開放外周靜脈，連續監測無創血壓（BP）、心電圖（ECG）、心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2）。所有患者均于側臥位選取L3～4間隙進行腰麻，穿刺成功后向蛛網膜下腔注入0.75%羅哌卡因2.0～2.5ml（阿斯利康公司），平臥后調整麻醉平面于T9～10水平。術中通過補液及血管活性藥物使患者平均動脈壓維持在術前的30%以內。患者術中全程面罩吸氧（氧流量2L/min），術中均不用靜脈鎮靜、鎮痛藥。術后予舒芬太尼1.5μg/kg+昂丹司瓊8mg注入0.9%氯化鈉溶液共100ml，行自控靜脈鎮痛（PCIA）：背景輸注速度為2ml/h，自控劑量為1.5ml/次，鎖定時間為15min。

1.2.2 研究方法 分別于術前1d、術后6h及1、3、7d空腹抽取患者外周靜脈血5ml，離心獲得血清保存于-20℃冰箱中。采用ELISA法測定血清HIF-1α水平，試劑盒購自美國Sigma公司。分別于術前1d、術后6h及1、3、7d由本院心理科醫師使用MMSE量化表進行認知功能評分測定，計算步驟如下：首先計算術前MMSE各項得分標準差，然后將每例患者術前得分與術后得分的分差值和該項測驗的標準差相比，如果分差值大于或等于標準差，可認為該患者發生POCD[4]。根據認知功能檢測結果，按術后3d有無發生POCD將患者分為POCD組（P組）和非POCD組（NP組）進行分析。

1.3 觀察指標 記錄患者術前1d、術后6h及1、3、7d血清 HIF-1α水平、MMSE量表評分及術后第 3天POCD發生率。比較P組和NP組手術情況、血清HIF-1α水平、MMSE量表評分。

1.4 統計學處理 應用SPSS 16.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用成組t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，組內比較采用重復測量數據的方差分析，MMSE評分與血清HIF-1α水平關系采用Pearson法進行相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料的比較 術后19例（23.7%）患者發生POCD，P組和NP組性別、年齡、ASA分級、教育年限、合并高血壓病或糖尿病、手術時間、出血量等比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），年齡與髖關節置換術患者發生POCD有關（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 兩組患者不同時點血清HIF-1α水平比較 隨著時間的增加，P組和NP組在術后血清HIF-1α水平出現了明顯差異，兩組間術后6h及1、3、7d比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者不同時點MMSE評分的比較 P組和NP組術前1d MMSE評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），P組術后1d MMSE評分達最低值后出現緩慢升高，但術后6h及1、3、7dMMSE評分結果均明顯低于術前1d（均P＜0.05）；NP組術后1dMMSE評分達最低值后出現快速升高，術后6h及1d MMSE評分結果明顯低于術前 1d（均P＜0.05），但術后 3、7d MMSE 評分結果較術前1d差異無統計學意義，P組術后6h及1、3、7d MMSE評分結果均明顯低于NP組（均P＜0.05），詳見表3。

表2 兩組患者不同時間點血清HIF-1α水平比較（ng/ml）

表3 P組和NP組不同時間點MMSE評分比較（分）

2.4 MMSE評分與血清HIF-1α水平的關系 使用Pearson法相關分析結果顯示，所有患者術后6h及1、3、7d血清HIF-1α水平與MMSE評分均呈負相關（r=-0.678、-0.632、-0.598、-0.545，均P＜0.05）。

3 討論

POCD正成為外科領域關注的問題。一項國際多中心調查實驗考察了1 200例年齡60歲以上的患者，結果發現術后7d患者發生POCD的比例高達25.8%；即使是在術后3個月POCD的發生率仍可達到9.9%[5]。美國的一項調查認為，由于POCD而使住院天數延長，導致每年多增加的開支將達到1 750萬元。而患者康復治療將耗費40億。POCD不僅是醫學問題，也將成為一個社會問題。目前國內外的研究主要關注在POCD的誘因方面，并且普遍認為POCD可能是多種危險因素共同作用的結果，如高齡[6]、手術種類、麻醉藥物、低氧等。POCD是老年人工髖關節置換術后的常見并發癥，本研究顯示，人工髖關節置換術后POCD的發生率為23.8%，年齡與髖關節置換術患者發生POCD有關，此結果與本課題組前期的研究一致[7]。

缺氧誘導因子是一種特異性地結合于低氧反應元件的蛋白，由2個亞單位組成：α、β。HIF-1β能夠穩定性的表達不受氧含量的調節，但HIF-1α是低氧誘導的，HIF-1α水平受到細胞內氧含量的緊密調控。缺氧刺激下，HIF-1α表達水平增加，與HIF-1β形成穩定的二聚體，進入細胞核，與低氧反應元件結合，促進轉錄，使得下游的促凋亡基因p53和BNIP3的表達增加，加強了神經細胞的凋亡[3]。目前國內外學者包括課題組前期的研究普遍認為POCD的發生機制與創傷炎癥反應有關[8-9]，炎性反應與低氧關系密切，且炎性反應通路與低氧反應通路之間具有重要的聯系在神經細胞的凋亡中有重要的作用，如TNF-α誘導的炎性反應能增加HIF-l α mRNA蛋白的表達及活化水平[10-11]。本結果提示，患者術后6h P組與NP組血清HIF-1α水平均明顯上升，而P組上升幅度高于NP組，下降速度則慢于NP組，一直延續到術后7d血清HIF-1α值仍明顯高于術前1d，而NP組血清HIF-1α水平則在術后1d下降至與術前水平，提示POCD的發生可能和血清HIF-1α的迅速上升并維持高水平有關。至于HIF-1α是單一參與POCD還是與炎性機制共同參與還需作進一步研究。

同時筆者還發現，術后P組與NP組MMSE評分和血清HIF-1α水平的波動趨勢可能有相關性：血清HIF-1α水平處于最高值的同時MMSE評分在術后1d出現最低值；本研究按臨床常規以術后3d為判斷POCD發生的時間點，是因為術后6h及1d的時間點數據可能受老年人藥物代謝及術后疼痛的影響[12]，此時血清HIF-1α開始下降但并不明顯，兩組間MMSE評分的變化波動趨勢表明NP組認知功能恢復速度較快，在術后7d內基本恢復至術前正常水平，而P組認知功能的恢復速度則比較緩慢。分析結果表明，術后6h及1、3、7d血清HIF-1α水平與MMSE評分呈現負相關的同時相關系數反而逐漸減小，提示術后血清HIF-1α水平可用于評估患者認知功能障礙程度。

綜上所述，老年患者人工髖關節置換術后POCD的發生可能和手術麻醉造成的應激反應、血清HIF-1α高表達有關，因此圍術期血清HIF-1α水平的監測可能有助于預測和診斷老年患者術后認知功能障礙的發生、發展。

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