心臟驟停患者復(fù)蘇成功后甲狀腺激素水平的變化

夏金明 賴登攀 呂世進(jìn) 魏霞

心臟驟停（CA）患者經(jīng)持續(xù)缺血缺氧和心肺復(fù)蘇（CPR）后再灌注啟動的一系列炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷，介導(dǎo)了細(xì)胞的繼發(fā)性損傷，使CA患者的最終存活率仍徘徊在9.6%的低水平[1]。非甲狀腺疾病綜合征（NTIS）是指機(jī)體在危重、應(yīng)激、創(chuàng)傷等情況下，下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能發(fā)生紊亂導(dǎo)致對甲狀腺功能參數(shù)的影響，表現(xiàn)為血清甲狀腺激素水平降低，而甲狀腺本身無器質(zhì)性病變。在臨床中發(fā)現(xiàn)CPR患者存在不同程度的甲狀腺激素水平下降，出現(xiàn)NTIS，其發(fā)生機(jī)制也尚不明確，與復(fù)蘇后炎癥反應(yīng)有無關(guān)聯(lián)目前尚無定論。筆者觀察了31例CA患者CPR成功后血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）、TT3、TT4、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）及促甲狀腺激素（TSH）水平變化，并對其相關(guān)性進(jìn)行分析，探討炎癥反應(yīng)在復(fù)蘇后NTIS中的作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取我院2012年1月至2017年6月經(jīng)CPR成功并存活≥12h的CA患者31例，男18例，女 13例，年齡 18～94（65.13±20.86）歲。CA 原因：腦出血5例，窒息5例，呼吸衰竭4例，心肌梗死4例，室顫3例，氣胸2例，房室傳導(dǎo)阻滯、高鉀血癥、自縊、電擊傷、過敏性休克各1例，病因不明確3例。排除甲狀腺疾病及CPR前hs-CRP和PCT升高者，并剔除CPR后12h內(nèi)死亡者。

1.2 CA與CPR成功標(biāo)準(zhǔn) CA標(biāo)準(zhǔn)：（1）意識喪失；（2）大動脈搏動消失；（3）心電圖或心電監(jiān)護(hù)示室顫、無脈性心電活動或心室靜止。CPR成功標(biāo)準(zhǔn)：（1）觸及大動脈搏動；（2）出現(xiàn)自主心律；（3）聞及心音且收縮壓≥60mmHg，并維持30min以上。

1.3 CPR措施 所有患者CA后立即按照2015年美國心臟協(xié)會與心血管急救指南進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)CPR[2]，包括胸外心臟按壓、氣管插管并給予有效人工通氣支持，心電監(jiān)護(hù)示室顫者立即予以電擊除顫，同時建立靜脈通道，應(yīng)用復(fù)蘇藥物。

1.4 方法 所有患者均于CPR成功后12h抽取外周靜脈血10ml，采用免疫熒光干式定量法檢測血清hs-CRP、PCT水平（中翰盛泰生物技術(shù)股份有限公司hs-CRP、PCT試劑盒），采用微粒子化學(xué)發(fā)光免疫法測定血清TT3、TT4、FT3、FT4及 TSH 水平（Abbott Ireland Diagnostics Division TT3、TT4、FT3、FT4、TSH 試劑盒）。并對出現(xiàn) NTIS與未出現(xiàn)NTIS患者進(jìn)行累積生存率比較。甲狀腺功能參考范圍：TT30.88～2.41nmol/L，F(xiàn)T32.63～5.70pmol/L，TT462.68 ～150.80nmol/L，F(xiàn)T49.01 ～19.05pmol/L，TSH 0.35～4.94mIU/L。NTIS 診斷：TT3或 FT3降低 （TT3＜0.88nmol/L，F(xiàn)T3＜2.63pmol/L），TSH、TT4、FT4正常或稍降低。根據(jù)hs-CRP＞10mg/L分為hs-CRP升高組與對照組；按PCT＞2ng/ml分為PCT升高組與對照組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，hs-CRP、PCT與甲狀腺激素水平各指標(biāo)之間的關(guān)系分析采用Pearson相關(guān)。生存率分析采用壽命表法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CPR患者NTIS發(fā)生率及各分組情況 31例患者中18例出現(xiàn)NTIS，發(fā)生率58.06%。hs-CRP升高組23例，占74.19%，hs-CRP對照組8例，占25.81%；PCT升高組22例，占70.97%，PCT對照組9例，占29.03%。

2.2 hs-CRP升高組與對照組甲狀腺激素水平的比較hs-CRP升高組 TT3、FT3、TSH均低于對照組（均P＜0.05），但TT4、FT4比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 hs-CRP升高組與對照組甲狀腺激素水平的比較

2.3 PCT升高組與對照組甲狀腺激素水平的比較 PCT升高組 TT3、FT3、TT4、FT4、TSH 與 PCT 對照組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表2。

表2 PCT升高組與對照組甲狀腺激素水平的比較

2.4 甲狀腺激素與hs-CRP、PCT相關(guān)性分析

2.4.1 甲狀腺激素與hs-CRP相關(guān)性分析 TT3、FT3、TSH 與 hs-CRP均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.491、-0.529、-0.420，均P＜0.05）；TT4、FT4與 hs-CRP 均無相關(guān)（r=0.025、-0.019，均P＞0.05）。詳見圖1-3。

2.4.2 甲狀腺激素與PCT相關(guān)性分析 TT3、FT3、TT4、FT4、TSH 與 PCT 均無相關(guān)（r=0.189、0.213、0.187、0.264、-0.042，均 P ＞0.05）。

2.5 生存分析 NTIS組中位生存期為5.86d，未出現(xiàn)NTIS組中位生存期為23d，未出現(xiàn)NTIS組累積生存率高于NTIS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見圖4。

3 討論

圖1 TT3與hs-CRP相關(guān)關(guān)系圖

圖2 FT3與hs-CRP相關(guān)關(guān)系圖

圖3 TSH與hs-CRP相關(guān)關(guān)系圖

圖4 未出現(xiàn)NTIS組與NTIS組累積生存函數(shù)圖

1963年Oppenheimer首次報道NTIS，它是指在不以甲狀腺為原發(fā)疾病，在危重、急慢性炎癥、部分代謝性疾病或應(yīng)用某些藥物時，下丘腦-垂體-甲狀腺軸相關(guān)指標(biāo)發(fā)生變化的綜合征，表現(xiàn)為血清TT3、FT3下降，TT4、FT4、TSH正常或下降[3]。目前，對NTIS的研究主要集中在冠心病、慢性阻塞性肺疾病、腫瘤、肝腎疾病等領(lǐng)域，其在急危重癥中特別是在心肺復(fù)蘇中的研究較少。Wang等[4]在關(guān)于ICU危重患者的一項(xiàng)前瞻性觀察研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3是預(yù)測病死率的最為有力的非獨(dú)立預(yù)測因素。Facktor等[5]研究發(fā)現(xiàn)，犬CA經(jīng)CPR恢復(fù)自主心律后 12h 血清中 TT3、FT3、TT4、FT4、TSH 明顯減低。因此本研究以復(fù)蘇后12h為觀察點(diǎn)，測定血清甲狀腺激素水平。本研究發(fā)現(xiàn)31例患者CPR成功12h后有18例患者出現(xiàn)NTIS，發(fā)生率58.06%。CA及CPR后發(fā)生NTIS的確切機(jī)制目前尚不清楚，周乃勝等[6]認(rèn)為，可能有以下幾種機(jī)制介入其中：CA導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，引起不同程度的腦水腫、腦細(xì)胞損害，從而引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂，使甲狀腺激素水平下降；應(yīng)激狀態(tài)下，糖皮質(zhì)激素、生長激素、胰高血糖素大量分泌，能抑制促甲狀腺激素釋放激素（TRH）及TSH的分泌，影響甲狀腺激素水平。再者，CA患者血清游離脂肪酸及膽紅素增高，白蛋白降低，使肝細(xì)胞攝入T4障礙，同時，CPR后肝細(xì)胞缺血/再灌注損傷，肝細(xì)胞內(nèi)I型碘化酪氨酸脫碘酶濃度及活性下降，抑制T4向T3的轉(zhuǎn)化。此外，CPR過程中經(jīng)常使用多巴胺、糖皮質(zhì)激素等藥物能抑制TSH的分泌，導(dǎo)致甲狀腺激素水平的下降。

CA時、CPR過程中及復(fù)蘇后機(jī)體經(jīng)歷全身缺血缺氧、再灌注損傷，大量致炎細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)釋放入血，同時抗炎介質(zhì)過度表達(dá)，致促炎介質(zhì)/抗炎癥介質(zhì)平衡失調(diào)。同時，腸道黏膜屏障功能明顯下降，細(xì)菌移位，機(jī)體再次遭受打擊，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，進(jìn)而導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征。可見炎癥反應(yīng)在CA及復(fù)蘇后綜合征中起了關(guān)鍵性的作用。CRP是機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下由肝臟合成的一種典型的急性時相反應(yīng)蛋白，在炎癥和組織損傷后12h，其濃度即有明顯升高，是一個反映炎癥的非特異性正相關(guān)指標(biāo)[7]。PCT為降鈣素的前體物質(zhì)，無激素活性，生理狀態(tài)下主要由甲狀腺C細(xì)胞合成，健康人血清中含量極低。在機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，特別是發(fā)生膿毒血癥時其濃度明顯升高，并與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8]。與hs-CRP相比，PCT在炎癥方面尤其是細(xì)菌感染者都有高度的特異度和靈敏度，在其濃度＞2ng/ml時特異度達(dá)到95%以上[9-10]。因此本研究選擇2ng/ml作為分組的界值。

本研究發(fā)現(xiàn)TT3、FT3、TSH與hs-CRP呈負(fù)相關(guān)，hs-CRP 升高組 TT3、FT3、TSH 均低于正常組（均P＜0.05），而與PCT無相關(guān)，且兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。筆者分析認(rèn)為，CA導(dǎo)致全身缺血缺氧，數(shù)秒鐘內(nèi)即可引起機(jī)體強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，神經(jīng)、體液、免疫、內(nèi)分泌等發(fā)生劇烈變化，經(jīng)有效的CPR，ROSC后全身各組織器官又將面臨再灌注損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、大量氧自由基釋放、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、線粒體功能障礙，導(dǎo)致一系列生理、生化紊亂[11]。因此CA患者的病理過程不僅僅是炎癥反應(yīng)參與其中。hs-CRP在反映炎癥反應(yīng)方面的特異性較差[12]，在多種感染及非感染性因素如急性心肌梗死、創(chuàng)傷、休克、心臟驟停、外科手術(shù)、應(yīng)激、腫瘤浸潤等均可升高，當(dāng)肝功能明顯受損者h(yuǎn)s-CRP水平低，可引起假陰性結(jié)果。正是因?yàn)槠浞翘禺愋缘奶攸c(diǎn)，才表現(xiàn)出本研究的結(jié)果，而PCT的炎癥特異性卻得出與hs-CRP不同的結(jié)論，這也反過來進(jìn)一步證實(shí)了復(fù)蘇后綜合征不僅僅是炎癥反應(yīng)參與了其發(fā)病過程。

當(dāng)前CA患者的預(yù)后仍無明顯改善，生存率難以有質(zhì)的提高，治療手段無大的發(fā)展。國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明[13-14]，NTIS與患者心力衰竭、呼吸衰竭、腎衰竭的進(jìn)展相關(guān)，對病情產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)，是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)，未出現(xiàn)NTIS組累積生存率高于NTIS組，因此，干預(yù)炎癥反應(yīng)可能會改善甲狀腺激素水平，降低NTIS的發(fā)生率，提高生存率。而甲狀腺激素替代治療可否提高CA患者的預(yù)后，目前尚無客觀的依據(jù)和定論，我們會在以后的實(shí)驗(yàn)中繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)研究。

[1] Goto Y,Maeda T,Goto YN.Termination-of-resuscitation rule for emergency department physicians treating out-of-hospital cardiac arrest patients:an observational cohort study[J] .Crit Care,2013,17(5):R235.doi:10.1186/cc13058.

[2] Neumar RW,Shuster M,Callaway CW,et al.2015 American Heart Association Guidelines Update for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care[J] .Circulation,2015,132(18 Suppl 2):S315-367.doi:10.1161/CIR.0000000000000 252.

[3] 王超群,劉志民.炎癥引起非甲狀腺疾病綜合征的機(jī)制研究進(jìn)展[J] .東南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2016,35(1):130-135.doi:10.3969/j.issn.1671-6264.2016.01.030.

[4] Wang F,Pan W,Wang H,et al.Relationship between thyroid function and ICU mortality:a prospective observation study[J] .Crit Care,2012,16(1):R11.doi:10.1186/cc11151.

[5] Facktor MA,Mayor GH,Nachreiner RF,et al.Thyroid hormone loss and replacement during resuscitation from cardiac arrest in dogs[J] .Resuscitation,1993,26(2):141-162.

[6] 周乃勝,楊興易.心臟驟停及心肺復(fù)蘇后甲狀腺功能變化[J] .中國急救醫(yī)學(xué),2004,24(5):359-361.doi:10.3969/j.issn.1002-1949.2004.05.020.

[7] Bloos F,Reinhart K.Rapid diagnosis of sepsis[J] .Virulence,2014,5(1):154-160.doi:10.4161/viru.27393.Epub 2013 Dec 11.

[8] Hoeboer S H,van der Geest P J,Nieboer D,et al.The diagnostic accuracy of procalcitonin for bacteraemia:a systematic review and meta-analysis[J] .Clin Microbiol Infect,2015,21(5):474-481.doi:10.1016/j.cmi.2014.12.026.Epub 2015 Jan 14.

[9] 徐寧,李豐良.降鈣素原與超敏C反應(yīng)蛋白檢測在老年人社區(qū)獲得性肺炎中的應(yīng)用[J] .中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2012,31(5):428-429.doi:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2012.05.023.

[10] 降鈣素原急診臨床應(yīng)用專家共識組.降鈣素原(PCT)急診臨床應(yīng)用的專家共識[J] .中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2012,21(9):9449-51.doi:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2012.09.005.

[11] Mani R,Schmitt SE,Mazer M,et al.The frequency and timing of epileptiform activity on continuous electroencephalogram in comatose post-cardiac arrest syndrome patients treated with therapeutic hypothermia[J] .Resuscitation,2012,83(7):840-847.doi:10.1016/j.resuscitation.2012.02.015.

[12] Hausfater P.Biomarkers and infection in the emergency unit[J] .Med MalInfect,2014,44(4):139-145.doi:10.1016/j.medmal.2014.01.002.

[13] Himler M,Hurcombe SD,Griffin A,et al.Presumptive nonthyroidalillness syndrome in critically ill foals[J] .Equine Vet J Suppl,2012(41):43-47.doi:10.1111/j.2042-3306.2011.00480.x

[14] 高婧,任穎,魏盟,等.非甲狀腺病態(tài)綜合征和急性心肌梗死的臨床研究[J] .中華內(nèi)分泌代謝雜志,2013,29(11):925-930.doi:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2013.11.003.