流感預(yù)測新時代

編譯 舒愉棉

流感病毒顆粒的透射電子顯微成像

在北半球的流感季到來之際，流感預(yù)報界的保留活動——流感病例實時評估和前瞻性流感預(yù)測評價——蓄勢待發(fā)。美國疾病預(yù)防與控制中心（下文簡稱“疾控中心”）每年都會將這一保留活動變成一種競賽，預(yù)測團隊傾盡全力以便最精準地預(yù)測出流感季到來的時間、高峰期和強度。

疾控中心每周會為這些團隊提供來自全國公共衛(wèi)生和臨床實驗室的確診流感和門診就診的疑似流感疾病的監(jiān)測數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)遠遠落后于實際情況，而且并不是所有感染流感病毒的人都會前往醫(yī)院就診。為了推進流感預(yù)測工作，疾控中心在2013—2014年流感季首次啟動了“流感季預(yù)測挑戰(zhàn)”活動，并為第一名提供了75 000美元獎金。盡管此后再未有過獎金，但預(yù)測團隊們卻繼續(xù)相互競爭，并以最準確地預(yù)測出流感季的起點、嚴重程度和高峰期為榮。

卡內(nèi)基梅隆大學(xué)德爾福團隊的羅尼羅森菲爾德（Roni Rosenfeld）研究組在近3次流感季預(yù)測競賽中摘得桂冠。例如，在2016—2017年的流感季，他的研究團隊預(yù)測流感季將會在1月的第4周左右達到高峰期（誤差范圍在12月最后1周到3月中旬之間），并且因疑似流感癥狀的門診就診比例將達到峰值4.5%（全國基線為2.2%）。而事實上，2016—2017年流感季高峰期出現(xiàn)在2月的第2周，門診就診比例的峰值為5%。

當(dāng)被問及團隊預(yù)測成功的秘訣時，羅森菲爾德回答說，“如果有秘訣，那應(yīng)該是密切關(guān)注疾控中心提供的來自實驗室和門診病人報告的監(jiān)測信號以及社交媒體的數(shù)字信號。”事實上，他的研究小組并沒有依賴流行病學(xué)或進化論，而是專注于疾控中心提供的16次流感季的監(jiān)測數(shù)據(jù)。“實際上，我們唯一以理論為依據(jù)的假設(shè)是，本年度流感季的流行病學(xué)軌跡或多或少會與之前的流感季相似。”

然而，作為預(yù)測的基礎(chǔ)，數(shù)學(xué)模型的好壞取決于他們使用的數(shù)據(jù)，而人類在季節(jié)交替時對流感作出怎樣的反應(yīng)會隨著時間推移而改變，因為病毒自身也會進化出對抗人類免疫系統(tǒng)的防御機制。

建立流感預(yù)測沒有經(jīng)典的方法，但每個預(yù)測團隊的目標卻是一致的。流感季內(nèi)預(yù)測意味著將疑似流感的病例報告和實驗室確認后的檢驗結(jié)果的監(jiān)測數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為每周發(fā)病率預(yù)測，同時預(yù)測數(shù)據(jù)可能也包括了來自推特等社交媒體的眾包數(shù)據(jù)，通過這些數(shù)據(jù)建起的模型追蹤流感在何時何地以及在哪些年齡段發(fā)生，并形成實時預(yù)報，建模師由此預(yù)測流感季的軌跡和強度的峰值。如果研究團隊將流行病學(xué)理論納入考慮范圍，就意味著將需要獲取人群易感度和當(dāng)季流感疫苗的注射和效能數(shù)據(jù)，并且需要把一個患者可能感染多少人考慮進來。

流感病毒顆粒的透射電子顯微成像

流感季前的流感預(yù)測

2017年10月25日發(fā)表在《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志的一篇研究報告試圖通過填補流行病學(xué)和進化論之間的鴻溝，從而使預(yù)測團隊提出對極具危險的流感病毒株嚴重程度的預(yù)警。研究結(jié)果在還未有任何一人被報道患病之前就預(yù)測了流感季。羅森菲爾德說：“這比我們之前嘗試過的都更有目標性，作者應(yīng)為此受到嘉獎。”

這一最新報告主要針對的是甲型流感（H3N2）病毒——自1968年以來一直在人群中流行的一種季節(jié)性流感。根據(jù)它過去呈現(xiàn)的突變情況，模型預(yù)估了該病毒在即將到來的流感季中有多大可能發(fā)生突變，并預(yù)測了未來會因H3N2生病的人數(shù)。

通過運用這一模型，研究者們在2016—2017年流感季開始前就準確預(yù)測出了H3N2的高發(fā)情況。

芝加哥大學(xué)的莫西迪斯·帕斯卡（Mercedes Pascual）是文章的共同作者，他在致《科學(xué)家》雜志的電子郵件中回復(fù)道，“我們使用更新到6月份的觀測數(shù)據(jù)來預(yù)測流感季，并預(yù)估出了即將到來的H3N2流感爆發(fā)的時間軌跡，我們所使用的觀測數(shù)據(jù)包括了該病毒的流感監(jiān)測數(shù)據(jù)和基因測序數(shù)據(jù)。”

預(yù)測團隊積累了H3N2十年來的系統(tǒng)進化數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)記錄了H3N2為了逃避人類免疫系統(tǒng)而如何改變自己的表面蛋白。通過運用這些數(shù)據(jù)和他們建立起的模型，研究者在2016—2017年流感季開始前就準確預(yù)測出了H3N2的高發(fā)病例。研究團隊還對此前的流感季進行驗證，準確地回溯到了2002年10月以來美國季節(jié)性流感的實況。報告中寫道，“本研究提出的模型非常簡單，可以通過追溯監(jiān)測數(shù)據(jù)預(yù)估它們的相關(guān)參數(shù)。”

羅森菲爾德說：“我非常期待看到這個新方法在這次流感季和未來的表現(xiàn)。要知道，對于疾控中心而言，只有在流感季結(jié)束之后才能搞清楚流感的真正強度。”

2017—2018年流感季預(yù)測

對于美國而言，正如帕斯卡爾團隊預(yù)測的那樣，今年的流感季從10月1日開始，截至日前，H3N2已經(jīng)占據(jù)主導(dǎo)地位。羅森菲爾德的團隊預(yù)計，本次流感季強度高峰期將在2018年1月的第2周到第4周之間出現(xiàn)，但情況會變得多糟糕目前依舊還是個未知數(shù)。目前，除路易斯安那州外，其他州的活動情況尚且低于同期水平。

H1N1 流感病毒顆粒

帕斯卡爾說：“2017年的分析顯示，病毒已經(jīng)變異。我們預(yù)測2017—2018年的冬季流感爆發(fā)高于平均水平，當(dāng)然并不嚴重，最多只是中等程度，因為上個冬季的流感季情況真的非常糟糕。”

同樣在2017年，疾控中心嘗試在全國和局部地區(qū)預(yù)測的同時進行分州預(yù)報。“2017年，我們率先與預(yù)測團隊一起細化到州層面進行嘗試，并在數(shù)周之前開始進行分州預(yù)報。”來自疾控中心下設(shè)的免疫和呼吸疾病國家中心流感科的流行病學(xué)家、建模師馬修·比格斯塔夫（Matthew Biggerstaff ）介紹道。

這次新的嘗試并沒有覆蓋美國所有的州。“通過對比參與州和非參與州的數(shù)據(jù)，研究參與州是否比非參與州預(yù)測所獲的結(jié)果更為準確，這對未來工作大有裨益。”馬修補充道。例如，伊利諾伊州目前所預(yù)測的結(jié)果與全國預(yù)測平均水平相似，不過相比之下可能會更早到達峰值。

流感預(yù)測全球進行時

世界衛(wèi)生組織（WHO）自1947年起就開始提供全球范圍內(nèi)的流感監(jiān)測數(shù)據(jù)。1997年，WHO通過流感網(wǎng)（FluNet）將病毒學(xué)數(shù)據(jù)公布于眾。而2006年禽流感病毒爆發(fā)后，WHO成員國將科學(xué)用途的基因測序數(shù)據(jù)共享列入了首要任務(wù)，并因此建成了非營利性網(wǎng)站流感數(shù)據(jù)全球共享網(wǎng) （GISAID），為全世界開放獲取數(shù)據(jù)提供保障。

H1N1 流感病毒顆粒

美國華盛頓特區(qū)泛美衛(wèi)生組織流感監(jiān)測小組協(xié)調(diào)員瑞吉·帕雷克（Rakhee Palekar）說：“自2009年流感大爆發(fā)以來，流感病毒監(jiān)測數(shù)據(jù)的及時獲取在全球范圍內(nèi)都得到了極大加強，但流感預(yù)測在大多數(shù)國家的監(jiān)測系統(tǒng)中仍舊不屬于常規(guī)工作，因此公開病毒學(xué)監(jiān)測數(shù)據(jù)和基因測序數(shù)據(jù)庫讓研究系統(tǒng)的科研人員能夠參與到流感預(yù)測工作中來。”例如，共享南半球流感季的數(shù)據(jù)能夠幫助北半球的工作人員理解病毒株進化的方式，但圍繞流感預(yù)測仍舊有大量謎團尚未解開。

墨爾本大學(xué)人口和衛(wèi)生學(xué)院的羅布·莫斯（Rob Moss）說：“進化動力學(xué)研究非常重要，因為如果病毒自上一次流感季后進化得足夠快、改變得足夠多，那么在下一次流感季時過去研發(fā)的疫苗就沒辦法為新病毒株提供足夠的保護。”臨床數(shù)據(jù)監(jiān)測自身亦有其局限性，例如，并非所有流感患者都會前往就醫(yī)，也并非所有流感患者都會表征病兆，這使得衛(wèi)生機構(gòu)很難監(jiān)測到每一例病例，而這些遺漏的病例可以繼續(xù)感染他人。他補充道：“對流感一劍封喉的預(yù)測方法尚未出現(xiàn)。”