非酒精性脂肪性肝病與2型糖尿病、心血管疾病相關性

王靜娜 王英南 葛曉春 侯瑞田 金鳳表

(承德醫學院附屬醫院內分泌科，河北 承德 067000)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是世界慢性肝病的最常見原因〔1〕。一項基于美國人群的研究顯示，在普通人群中NAFLD患病率約為30%〔2〕；而入選的高危人群中其發病率升高，高危因素包括西班牙裔、肥胖、2型糖尿病(T2DM)和代謝綜合征(MS)等〔1〕。NAFLD不僅可促進T2DM的發生，而且是心血管疾病(CVD)的獨立危險因素〔3〕。因此，NAFLD與臨床上所指的肝病有所不同。本文就NAFLD與T2DM、CVD關系進行綜述。

1 NAFLD與胰島素抵抗(IR)

IR參與了NAFLD的發生和發展過程，是NAFLD發病機制的關鍵因素，可導致肝臟脂質堆積與脂質輸出、氧化之間平衡失調。肝臟組織中三酰甘油(TG)堆積是NAFLD的主要特點。IR可致外周組織對胰島素敏感性下降，脂解作用增強，TG的分解作用增強，從而產生更多的血漿游離脂肪酸(FFA)，FFA可通過門靜脈途徑進入肝臟，并在肝內合成TG，TG不斷積累達到臨界值時即可形成脂肪肝〔4〕。越來越多的證據〔5〕表明，NAFLD與IR之間確有聯系，但NAFLD是IR的原因還是結果目前尚存在爭議。

1.1NAFLD是IR的結果 目前NAFLD的發病機制尚未完全闡明，普遍認為T2DM患者的IR和高胰島素血癥是NAFLD的始動因素。著名的“二次打擊”學說也把IR作為肝臟脂質堆積的首要原因。

NAFLD，尤其是脂肪性肝炎(NASH)，是決定肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌進展的全球性問題〔6〕。一些動物模型的研究結果顯示，IR、代償性高胰島素血癥和肝脂肪變性之間存在直接因果關系〔5〕。對于NAFLD而言，脂肪細胞水平的IR似乎是其主要缺陷，可使脂肪分解增加。此外，與糖尿病(DM)相關的任何級別的胰島素分泌缺陷均可致脂肪組織中脂肪酶的活性增加，導致FFA水平升高及隨后的骨骼肌和肝臟的傳遞與吸收增強，從而降低這些組織中胰島素的作用。在這些組織中IR增加導致肝糖異生及糖原分解增加、外周組織分解作用減弱，從而出現高血糖，胰島β細胞通過增加胰島素分泌來適應高糖狀態，從而導致高胰島素血癥〔7〕。

1.2NAFLD是IR的原因 對一些動物模型的研究發現肝脂肪變性可能導致IR〔6〕。肝臟TG堆積是由于其供給、合成與氧化、清除之間的平衡被破壞。在外源性高脂飲食、營養過剩及內臟肥胖等情況下,可使體內FFA增加,導致 FFA呈瀑布式向肝臟轉移,當 FFA從血漿攝取并重新合成超過氧化和以TG形式從肝臟輸出時,合成的 TG不能形成極低密度脂蛋白(VLDL)釋放入血而聚集在肝細胞內〔8〕。細胞內 FFA水平升高，能夠通過抑制胰島素釋放、干擾胰島素對血糖的正常作用而加重IR；增多的FFA也可通過阻斷酪氨酸磷酸化的細胞信號轉導，加重IR。此外，FFA還可通過激活蛋白激酶(PKC)而加重IR。

PKC的亞型PKCε是一種與IR高度相關的蛋白，可通過抑制胰島素信號在肝細胞內的傳遞而參與肝細胞IR。當PKCε相關基因下調時，IR可被抑制。對人體及NAFLD動物模型的研究均表明肝臟內脂質、二酰甘油(DAG)的積聚可活化PKCε從而引起肝臟的IR。 此外，近期研究還發現肝細胞內過多的DAG是促進肝臟IR的關鍵性因素，DAG激活PKCε可能是NAFLD相關IR的重要途徑〔9〕。肝PKCε基因活化是IR最好的預警器〔10〕。

1.3TG是IR的中介 盡管在肝臟和骨骼肌堆積的TG與IR密切相關，TG也只能被認為是抑制胰島素信號傳遞的一個中間物質，正如脂質來源的脂肪酸一樣，其中，脂質來源的脂肪酸有DAG、磷脂酸和溶血磷脂酸等。TG及其相關分子，如乙酰基輔酶A、神經酰胺、酰基肉毒堿等能夠激活PKC、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和核糖體S6K蛋白激酶(S6K)，抑制胰島素受體(IRS)-1酪氨酸磷酸化及其下游信號。有證據表明，肝內TG本身是無毒的，并且可通過緩沖脂肪酸在肝臟的過量堆積而起到保護肝臟免受脂毒性損害的作用〔11〕。

給過表達碳水化合物反應元件結合蛋白(ChREBP)的小鼠喂以標準飲食，不管其促進脂肪生成/脂肪酸氧化的基因是否過表達，仍可進展為肝脂肪變性，盡管如此，但小鼠仍對胰島素敏感。脂類組學分析結果顯示脂肪變性模型的建立與單不飽和脂肪酸(MUFA)增多有關，因此，ChREBP過表達可導致肝脂質成分改變〔11〕。

2 NAFLD與DM

NAFLD是預測DM的新指標。一項大型薈萃分析結果〔12〕表明血清γ-谷氨酰轉移酶(GT)和谷丙轉氨酶(ALT)水平是T2DM獨立且長期的預測指標。Framingham心臟病研究以社區為基礎對2 589名亞洲人群進行觀察發現，脂肪肝與T2DM有關，也與空腹血糖調節受損、高血壓、MS、高密度脂蛋白膽固醇、TG、脂聯素、內臟脂肪、腰圍、體質指數(BMI)等相關，并且是DM患者普遍存在的特征〔13〕。幾項前瞻性隊列研究結果〔14,15〕顯示NAFLD可作為T2DM的獨立危險因素。Loria等〔16〕研究發現，對于T2DM高危人群而言，脂肪肝是其發展為T2DM的主要決定因素。而一旦發展為T2DM后，不僅能使其發展為肝脂肪變性，而且可進一步發生肝損傷，包括NASH、纖維化、肝硬化，甚至是肝細胞癌〔17〕。

3 NAFLD與心血管疾病

人們很早之前就懷疑NAFLD與心血管疾病之間有密切關系。Roitberg等〔18〕研究發現NAFLD不僅是動脈粥樣硬化的危險因素，而且是心血管疾病發生的標志。最新研究結果發現NAFLD患者主要死于心腦血管事件，而不是肝硬化〔19〕。

動脈內膜中層厚度(IMT)為預測動脈粥樣硬化的可靠定量指標。頸動脈內膜增厚不僅能夠反映頸動脈局部的病變情況，而且可作為全身動脈粥樣硬化早期病變的標志。IMT是動脈粥樣硬化早期表現的標記物，頸動脈內膜增厚提示存在內膜損傷及纖維蛋白、脂質等物質沉積〔20〕。采用超聲技術檢測IMT可用來反映早期動脈粥樣硬化。橫斷面研究發現NAFLD與IMT密切相關，并能增加冠狀動脈鈣化評分〔15〕。

C反應蛋白(CRP)由肝臟產生，并通過促進免疫復合物的形成，損傷血管內皮，進而促進炎癥反應的發生。CRP 是NAFLD患者發生慢性炎癥的獨立危險因素。CRP 作為一種急性炎癥反應蛋白，不僅參與動脈粥樣硬化的病理過程，而且是心血管事件強有力的預測因子，CRP水平較高的個體，未來心血管疾病的發生率也顯著增加，并且不依賴于膽固醇水平〔21〕。

NAFLD可增加T2DM發病風險、惡化血糖控制，并在CVD等DM慢性并發癥的發病機制中發揮重要作用。無論是NAFLD、T2DM高危人群還是患者，積極預防及治療都是至關重要的。對于代謝紊亂的患者，應篩查其有無NAFLD，目的是早期逆轉肝臟脂肪堆積或減緩NAFLD進展，進而有助于預防T2DM惡化。同理，對于T2DM患者，也應該篩查其有無NAFLD，以免DM惡化和慢性并發癥的發生。

1Younossi ZM,Stepanova M,Afendy M,etal.Changes in the prevalence of the most common causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008〔J〕.Clin Gastroenterol Hepatol,2011;9(6):524-30.

2Ratziu V,Bellentani S,Cortez-Pinto H,etal.A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference〔J〕.J Hepatol,2010;53(2):372-84.

3Targher G,Kendrick J,Smits G,etal.Relationship between serum gamma-glutamyltransferase and chronic kidney disease in the United States adult population.Findings from the National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2006〔J〕.Nutr Metab Cardiovasc Dis,2010;20(8):583-90.

4Cohen JC,Horton JD,Hobbs HH.Human fatty liver disease:old questions and new insights〔J〕.Science,2011;332(6037):1519-23.

5Hebbard L,George J.Animal models of nonalcoholic fatty liver disease〔J〕.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2011;8(1):35-44.

6Yasui K,Hashimoto E,Komorizono Y,etal.Characteristics of patients with nonalcoholic steatohepatitis who develop hepatocellular carcinoma〔J〕.Clin Gastroenterol Hepatol,2011;9(5):428-33.

7Lomonaco R,Ortiz-Lopez C,Orsak B,etal.Effect of adipose tissue insulin resistance on metabolic parameters and liver histology in obese patients with nonalcoholic fatty liver disease〔J〕.Hepatology,2012;55(5):1389-97.

8Christian P,Sacco J,AdeIi K.Autophagy:emerging roles in lipid homeostasis and metabolic control〔J〕.Biochim Biophys Acta,2013;1831(4):819-24.

9Samuel VT,Petersen KF,Shulman GI.Lipid-induced insulin resistance:unravelling the mechanism〔J〕.Lancet,2010;375(9733):2267-77.

10Kumashiro N,Erion DM,Zhang D,etal.Cellular mechanism of insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2011;108(39):16381-5.

11Benhamed F,Denechaud PD,Lemoine M,etal.The lipogenic transcription factor ChREBP dissociates hepatic steatosis from insulin resistance in mice and humans〔J〕.J Clin Invest,2012;122(6):2176-94.

12Musso G,Gambino R,Cassader M,etal.Meta-analysis:natural history of non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity〔J〕.Ann Med,2011;43(8):617-49.

13Speliotes EK,Massaro JM,Hoffmann U,etal.Fatty liver is associated with dyslipidemia and dysglycemia independent of visceral fat:the Framingham Heart Study〔J〕.Hepatology,2010;51(6):1979-87.

14Sung KC,Kim SH.Interrelationship between fatty liver and insulin resistance in the development of type 2 diabetes〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2011;96(4):1093-7.

15Sung KC,Wild SH,Kwag HJ,etal.Fatty liver,insulin resistance,and features of metabolic syndrome:relationships with coronary artery calcium in 10,153 people〔J〕.Diab Care,2012;35(11):2359-64.

16Loria P,Lonardo A,Anania F.Liver and diabetes.A vicious circle〔J〕.Hepatol Res,2013;43(1):51-64.

17Smith BW,Adams LA.Nonalcoholic fatty liver disease and diabetes mellitus:pathogenesis and treatment〔J〕.Nat Rev Endocrinol,2011;7(8):456-65.

18Roitberg GE,Sharkhun OO,Ushakova TI.Non-alcoholic fatty liver disease as an atherosclerosis risk factor〔J〕.Eksp Kiln Gastroenterol,2010;(7):20-4.

19Sanyal AJ.NASH:a global health problem〔J〕.Hepatol Res,2011;41(7):670-4.

20Selamet Tierney ES,Gauvreau K,Jaff MR,etal.Carotid artery intima-media thickness measurements in the youth：reproducibility and technical considerations〔J〕.J Am Soc Echocardiogr，2014;28(3):309-16.

21Cook NR.The case for creactive protein as a risk maker for coronary heart disease〔J〕.Ann Intem Med,2010;152(6):406.