磁共振彌散加權像陰性缺血性卒中臨床特征和原因分析

陳蕾，朱宣，張萍，張敏敏，于龍娟，張永巍，吳濤，鄧本強

頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）彌散加權像（diffusionweighted imaging，DWI）是缺血性卒中早期細胞毒性水腫的敏感標記[1]，發病數分鐘至數小時缺血組織即可在DWI上表現出高信號，是目前分辨急性缺血灶最準確的影像方法。盡管如此，仍有少數具有臨床卒中癥狀的患者頭顱磁共振DWI陰性，特別是在靜脈溶栓后，閉塞的血管部分或完全再通，但神經系統癥狀持續存在或沒有完全緩解，頭顱磁共振DWI陰性的情況時有發生[2]。本研究總結分析了靜脈溶栓治療的DWI陰性的缺血性卒中的臨床特點，討論這類患者的臨床結局及發生原因。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續性回顧分析長海醫院腦血管病中心2013年9月-2015年2月靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者。入組標準：①年齡＞18歲；②確診為急性缺血性卒中且發病在4.5 h之內；③按照急診溶栓流程進行了靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue type plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療；④發病72 h內完成包括DWI序列在內的頭顱MRI影像檢查。排除標準：①確診診斷為假性卒中及短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）的患者；②溶栓后癥狀完全消失患者；③因各種原因無法行頭顱MRI檢查的患者；④聯合動脈溶栓或血管內治療的患者。

1.2 靜脈溶栓流程 參照2013美國心臟協會/美國卒中協會急性缺血性卒中患者的早期診療指南[3]，每個在溶栓時間窗內就診并有神經功能缺損的患者，進行美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分，急診行頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT），檢測末梢血糖，排除溶栓的禁忌證后使用rt-PA靜脈溶栓。患者溶栓后即刻復查頭顱CT，收入神經監護病房，24 h后再次復查頭顱CT并進行血液檢驗包括血常規、生化、凝血功能等，另外完成頭顱MRI、血管評估、心臟彩超、動態心電圖等輔助檢查。

1.3 數據收集 按照病歷記錄，收集入組者的年齡，性別，腦血管病高危因素包括高血壓、糖尿病、高血脂、心房顫動、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病以及既往缺血性卒中病史、吸煙史[4]（連續或累積吸煙6個月或以上者，平均每天不低于1支）。記錄患者的臨床癥狀，出院時結局及出血轉化的發生率。

臨床癥狀及結局使用NIHSS及改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）進行評估。血管評估包括磁共振動脈造影（magnetic resonance angiography，MRA），CT動脈造影（computed tomography angiography，CTA），CT灌注成像（computed tomography perfusion，CTP），評估小組由2名高級職稱的腦血管病專科醫師組成，所有的臨床資料及影像學結果都納入評估并做出最后診斷。缺血性卒中的確診綜合患者的腦血管病危險因素，具有典型的腦血管疾病起病形式，神經系統體征，MRI或血管評估提示腦缺血或低灌注。根據磁共振DWI是否有新鮮病灶分為DWI陽性組和DWI陰性組[5]。

1.4 統計方法 使用SPSS 17.0軟件進行數據處理和統計學分析。計量資料符合正態分布的用表示，不符合正態分布的采用中位數和四分位數表示，兩組間比較使用Wilcoxon檢驗；計數資料采用率表示，使用卡方檢驗或Fisher檢驗比較。所有統計檢驗雙側，P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

共納入單純靜脈溶栓并最后診斷為缺血性卒中患者141例，其中22例患者不能行MRI檢查，其余119例患者頭顱MRI+DWI均于發病72 h內完成，納入分析。其中DWI陽性94例，陰性25例（表1）。

DWI陽性組和陰性組在年齡及性別分布，腦血管病危險因素發生率，既往缺血性卒中史等方面均無顯著差異。兩組患者在血管支配區域分布（前后循環）上也未見顯著差異。入院時DWI陰性組的NIHSS評分中位數為3（2，5），低于DWI陽性組NIHSS評分中位數5（3，9），但差異未達到統計學意義。DWI陰性組較DWI陽性組患者出院時NIHSS評分及mRS評分顯著降低，且出院時預后良好率（mRS 0～1分）高于DWI陽性組（表1）。

表1 DWI陽性組和DWI陰性組臨床特征及預后比較

3 討論

2015年，Wardlaw發表的一項非致殘性缺血性卒中發病后完成MRI中位數時間為4 d的研究，其中有29%（76/264）的患者DWI陰性，Wardlaw另外分析了6項研究（總患者數976例）的結果，顯示DWI陰性缺血性卒中患者的比率為21%[6]。以上研究的入組病例包括缺血性卒中靜脈溶栓及非溶栓患者。在一項所有患者均為rt-PA靜脈溶栓治療的研究中，DWI陰性缺血性卒中的比例為21.7%[7]。本研究中DWI陰性率為21%（25/119），與上述研究結果相似。

之前就有研究發現，部分缺血性卒中并不伴有DWI病灶，早期認為可能是假性卒中（如偏頭痛、癲癇等）被誤診為缺血性卒中[1]。假性卒中與DWI陰性缺血性卒中的鑒別確實困難，再加上近年來溶栓后血管再通的缺血性卒中的存在，有時血管評估也無法完全將兩者鑒別出來[8]。隨后有研究發現，大部分DWI陰性患者并沒有可解釋卒中癥狀的非血管性病因，而且可以通過跟蹤患者病情的發展來排除假性卒中，隨訪中95%DWI陰性的患者沒能診斷其他疾病，有一些還發生了卒中復發[6]。

隨著相關研究的進展，對于發生DWI陰性卒中原因的理解也在發生變化。1998年一項大型研究發現，后循環的小病灶可能被MRI忽略，且發生DWI陰性的卒中的情況均為24 h內完成MRI。研究認為主要原因在于：①對于小卒中，DWI的空間分辨率不夠；②24 h病變區的信噪比不夠充分；③回波平面成像中磁敏感偽影會使腦干成像失真影響圖像分析[9]。2008年Stroke發表的一項研究顯示，發病24 h內完成頭顱MRI的401例缺血性卒中及TIA患者中，DWI陰性發生率為25.6%（103），其中26例為缺血性卒中患者，其中有7例在30 d內出現MRI梗死灶或者CT灌注加權局部平均通過時間（regional mean transit time，rMTT）降低，這種DWI陰性卒中多為腦干梗死或腔隙性梗死[2]，另外有研究結果也顯示DWI陰性大多發生于輕型卒中中的腦干梗死或腔隙綜合征[10]。研究認為除了之前提到的原因，還與MRI平掃的層厚有關，高分辨MRI+薄層掃描+軸位及冠狀位結合掃描可提高檢出率。另有一些樣本量較小的研究也有類似的理論：一些急性小卒中早期磁共振DWI為陰性，24 h后復查可有陽性病灶，特別是后循環卒中[11]。

也有研究者提出，DWI陰性卒中并不僅僅與缺血的病灶大小及前后循環相關，而與腦血流低于閾值引起的腦組織缺血狀態因人而異有關[12]。2014年起有學者更深層次地從病理生理學角度提出了DWI陰性卒中的原因，動物實驗顯示大腦中動脈堵塞1 h后DWI即可顯示明確的改變，而表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）3 min即可顯示病變[13]。2015年Wardlaw歸納了這方面的研究，從病理改變來說，導致細胞水腫的缺血程度要比導致急性神經癥狀的血流減少更嚴重[14]。一些小卒中血流下降嚴重程度足夠引起癥狀，但不夠導致DWI呈現陽性的病灶，或者，DWI病灶只是暫時的，沒有被檢查發現，也沒有在MRI的結構序列上有所顯示（這些序列對小梗死更不敏感）[15]。此外，磁共振DWI上發現急性缺血性病灶的機會隨著卒中的嚴重程度及缺血時間的延長而增加[5]。甚至有個別癥狀嚴重的缺血性卒中在發病24 h左右磁共振DWI為陰性，而發病7 d后復查DWI顯示大面積梗死，這種情況在前后循環都有發生[16-17]。

本研究的溶栓患者中，與DWI陽性組患者相比，DWI陰性組患者的卒中后神經系統功能缺損較輕。前后循環的比例并無顯著差異，可能與該溶栓中心缺血性卒中患者完成MRI的時間均在24～72 h有關，且第二軍醫大學長海醫院腦血管病中心對于后循環缺血性卒中多采用薄層平掃的方式，避免了后循環小病灶的遺漏。

從缺血性卒中的疾病影響因素來看，Wardlaw的研究認為女性及既往有卒中史發生DWI陰性缺血性卒中居多，本研究兩組患者相比，性別、年齡及血管危險因素（糖尿病、高血壓、高血脂、吸煙、非心臟的大血管疾病等）無差別，這一差異可能與本研究的入組樣本量較小有關。

從兩組患者的結局來看，顱內出血的發生率及死亡率均較低且兩組沒有顯著差異，提示靜脈溶栓對于DWI陽性及陰性的缺血性卒中都是安全的。DWI陰性組患者神經功能恢復更佳，這可能與DWI陰性組卒中癥狀較輕有關。但需要注意的是，有的研究顯示DWI陰性患者預后并不比有病灶卒中更好，同樣需要進行二級預防[6]。

本研究的不足之處在于:入組的患者均為單純靜脈溶栓，因此未包含神經功能缺損較重經血管內治療的患者，可能會影響DWI陰性缺血性卒中發生率，另外入組患者樣本量偏少。今后有待臨床數據進一步增加以彌補不足，這兩類患者的結局及預后更有待臨床跟進隨訪。

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