非癡呆性血管性認知障礙的影響因素研究

馬洪穎，李瑜霞，李永秋，劉春芹，張冬森，王麗英，高軒，高海鳳，付子娟

血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）包括非癡呆性血管性認知障礙（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）和血管性癡呆（vascular dementia，VD）[1]。VCIND是VCI的早期階段，其中約50%會在5年內進展為癡呆[2]。目前的研究表明，多種因素可以影響VCI的發生、發展。VD尚缺乏有效的治療方法，但又是唯一可以預防的癡呆，對VCIND進行早期危險因素干預可以預防VD的出現和進展。因此，對VCIND影響因素的研究具有重要意義，可為預防VD的發生提供臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續入組2014年1月-2016年1月在唐山市工人醫院神經內科住院的VCIND患者。符合納入標準：①年齡≥60歲，②診斷為VCIND。排除標準：①嚴重失語或意識障礙不能正常交流的患者；②腫瘤、心肺等臟器衰竭疾病；③有長期酗酒史；④有精神性疾病；⑤血管因素以外所致的認知障礙；⑥顱腦的非血管性疾患如腦積水、顱內腫瘤、癲癇等；⑦已達癡呆診斷標準患者。

對照組選取同時期認知正常的住院患者，性別、年齡、受教育程度等與研究組匹配。

VCIND診斷標準：根據2007年中國血管性認知功能損害專家共識的定義[3]：不符合癡呆標準；認知損害被認為是血管性（有腦血管病危險因素或腦血管病的存在），有突然起病、階梯樣病程、斑片狀認知損害的證據；有動脈粥樣硬化的證據、局灶性體征和影像學證據；有腦血管病危險因素，但不含僅有血管性危險因素，而無梗死或缺血性體征者。

按照中國血管性認知功能損害專家共識，對患者采用簡明精神狀態檢查（Mini-Mental State Examination，MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分來界定認知障礙程度。MMSE評分在27～30分為正常；＜27分為認知功能障礙；≤17分（文盲）、≤20分（小學）、≤24分（初中以上）為癡呆[4]。MoCA評分在27～30分為正常，＜27分為認知功能障礙，MoCA評分≤13分（文盲）、≤19分（小學畢業）、≤24分（初中畢業及以上）為癡呆[5]。本研究以MMSE進行初篩，以MoCA評分為主判斷認知障礙的程度，介于正常與癡呆之間者為VCIND。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 登記兩組患者的性別、年齡、文化程度等一般信息；記錄血管危險因素：高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、吸煙、飲酒、既往卒中病史。

危險因素相關定義：①高血壓：非同日靜息狀態下兩次收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg或已開始服用降壓藥物[6]。②糖尿病：糖尿病癥狀及兩次以上的快速空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dl）或兩次以上隨機血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dl），或已經開始胰島素、口服降糖藥或單純飲食控制治療的Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病[7]。③冠狀動脈粥樣硬化性心臟病：既往有心肌梗死、心絞痛、冠狀動脈血管成形術或冠狀動脈旁路移植術史[8]。④吸煙：患者吸煙平均每日≥10支并超過5年或已戒煙但未超過5年[9]。⑤飲酒：每日酒精攝入量≥24 g/d[10]。⑥卒中病史：包括缺血性卒中和出血性卒中[11]。

1.2.2 實驗室和影像學檢查 所有患者空腹12 h后清晨采集靜脈血，送醫院檢驗科1 h內完成離心，并于6 h內進行測定。OLYMPUS AU-400全自動生化分析儀進行血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、同型半胱氨酸檢測；采用放射免疫法檢測促甲狀腺激素（thyrotropic hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free tetraiodothyronine，FT4）、三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4）水平。

入院后1周內完成經顱多普勒（transcranial Doppler，TCD）、頸動脈超聲、頭計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、頭磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，了解動脈硬化、顱內外血管及顱內病變情況，以除外其他原因引起的認知障礙。

1.3 統計學方法 數據采用SPSS 18.00進行處理，計量資料先進行正態性檢驗，符合正態分布的用表示，不符合正態分布的以中位數（四分位數）表示，兩組間的比較采用兩獨立樣本t檢驗或秩和檢驗；計數資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗；對單因素分析中P＜0.05者納入Logistic回歸方程進行多因素分析。以a=0.05為檢驗水準，P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結果

2.1 單因素分析結果 本研究共納入VCIND組患者115例，男性75例，女性40例，年齡60～87歲，平均（69.52±6.43）歲；對照組147例，男性86例，女性61例，年齡60～88歲，平均（69.41±6.27）歲。

兩組在年齡、性別、糖尿病病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史、吸煙、飲酒等方面無顯著差異。VCIND組中高血壓病史及卒中病史所占比例顯著高于對照組。VCIND組患者空腹血糖、同型半胱氨酸、甘油三酯水平明顯高于對照組。兩組間總膽固醇、低密度脂蛋白無顯著性差異。VCIND組中FT3顯著低于對照組，兩組TSH、FT4、T3、T4水平無顯著差異（表1）。

2.2 多因素分析結果 Logistic回歸分析顯示卒中病史、同型半胱氨酸、血糖水平是VCIND的獨立危險因素，而FT3是VCIND的保護性因素（表2）。

3 討論

隨著老齡化的增加，腦血管病在逐年增加。腦血管病所致的認知障礙，特別是輕度認知障礙易被臨床醫師忽略，延誤患者的最佳治療時機。因此，確定并早期干預VCIND的危險因素就變得至關重要[12]。

有研究顯示，卒中的次數越多、梗死面積越大及額顳部、丘腦部位梗死更易引起認知障礙[13]。本研究也顯示，卒中病史是VCIND的獨立危險因素，因此，對腦血管病的危險因素進行早期干預和控制，降低卒中的發生和復發率，從理論上可以降低VCIND的風險。

有研究證實，輕度認知障礙進展為癡呆與高同型半胱氨酸血癥（homocysteinemia）存在相關性[14]。本研究中也發現VCIND患者同型半胱氨酸（Hcy）水平顯著高于認知功能正常者，而且高Hcy是VCIND的獨立危險因素。既往研究顯示Hcy可與低密度脂蛋白形成復合物被動脈壁巨噬細胞吞噬，促進動脈硬化[15-16]。另外，Hcy升高會抑制谷胱甘肽的合成與作用，影響細胞的正常發育和分化作用，加重神經細胞萎縮，特別是海馬溝回的萎縮[17-18]。Hcy還可以激活N-甲基-D-天門冬氨酸鹽的神經細胞毒性，也可導致海馬神經元死亡[19]。以上機制均可能與高Hcy血癥影響患者的認知功能有關。

既往研究認為糖尿病是卒中后認知障礙的危險因素[20-22]。本研究未發現VCIND與糖尿病病史有關，但卻發現空腹血糖水平是VCIND的獨立危險因素。因此，認為當患者出現空腹血糖異?；蛱悄土慨惓r，血管很可能已經出現病變，并伴有認知障礙的發生。因此，對于無糖尿病病史，但空腹血糖偏高，特別是糖耐量異常的患者要給予足夠的認識，早期進行干預并定期進行認知功能的檢測。同時對于VCIND患者，我們應該更加積極地降糖治療，嚴格控制血糖。

表1 VCIND組與對照組一般資料比較

表2 Logistic回歸分析

甲狀腺激素與中樞神經系統的發生、發展和維持正常功能密切相關，其促進中樞神經系統干細胞的分化及神經膠質細胞的形成，對促進及維持學習、記憶等高級認知活動極為重要[23]。動物實驗發現，大鼠腦梗死后出現認知功能障礙與低FT3相關，而缺血早期給予甲狀腺激素干預，對于大鼠的短時記憶減退有預防和改善作用[24]。本研究表明，VCIND患者TSH水平呈下降趨勢，FT3低于認知功能正常者，多因素分析結果顯示FT3是VCIND的保護因素。

本研究樣本量小，選擇的住院患者多伴有不同的基礎疾病，這些因素都可能會造成結果的偏移，后期研究將改進這些問題，并對本研究顯示的初步結果進行更深入的分析。

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