加速康復外科對結直腸癌病人術后細胞免疫功能影響的Meta分析

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據世界衛生組織國際癌癥研究中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)估計，2012年全世界約有136萬結直腸癌新發病例，居于我國惡性腫瘤發病第3位和死亡第4位[1]。目前治療結直腸癌的主要手段仍然是手術切除，手術會引起創傷區域釋放各種炎性介質，誘發炎癥反應，抑制機體免疫功能，增加術后并發癥的發生率[2]。加速康復外科(fast track surgery,FTS)是基于病人圍術期生理及心理創傷應激反應而實施的一種多學科協作的綜合醫療模式，因其具有縮短病人住院時間，促進術后恢復、降低醫療費用等特點，目前已在國內外被廣泛應用和推廣，其對機體免疫功能的影響也成為醫護人員研究的課題之一。近年來，國內外有較多關于加速康復外科對結直腸癌術后細胞免疫功能影響的研究，但多是小樣本研究，且研究結果評價時間不盡一致。因此，本研究通過Meta分析的方法，探索FTS在結直腸癌病人術后細胞免疫功能的影響，以期為臨床工作提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 納入標準

①研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)和臨床對照試驗(controlled clinical trial，CCT)，不限語種。②研究對象：年齡≥18歲；病理診斷為結腸癌或直腸癌的病人。③干預措施：FTS組病人圍術期按照FTS模式管理；傳統組采用傳統流程管理，可包含腹腔鏡或開腹兩種手術方式。④結局指標：至少包括外周血淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)、CD4+/CD8+比值中的1項及切口感染率、肺部感染率。

1.1.2 排除標準

①重復發表的文獻；②非RCT、CCT、綜述、專家意見、個案報道、動物實驗；③研究對象合并嚴重其他疾病或并發癥。

1.2 檢索策略

計算機檢索Cochrane Library、EMbase、PubMed、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫，搜索國內外所有有關FTS對結直腸癌病人術后細胞免疫功能影響的隨機臨床對照試驗，檢索時間為從各數據庫建庫至2017年5月。采用主題詞與自由詞結合的方式進行檢索，中文檢索詞為結直腸癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、加速康復外科、快速康復外科、快速通道外科、加強康復、免疫功能、細胞免疫、免疫等；英文檢索詞為“colorectal neoplasm”“fast track surgery”“enhanced recovery after surgery”“immunology”“cellular immunity”“immune”。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立對詞文獻的題目和摘要進行初篩，在排除不相關文獻后，進一步閱讀全文，以確定是否納入。對有爭議的文獻，通過討論或尋求第3方仲裁解決。制定文獻提取表，研究人員按統一的資料提取表提取資料，內容包括：納入研究基本特征(題目、第1作者、發表時間等)，研究對象(納入和排除標準、樣本量、年齡、性別等)，干預措施，結局指標等。

1.4 文獻質量評價

由2名研究人員按照Cochrane系統評價手冊5.1.0對納入研究進行獨立評價。評價內容包括：隨機序列產生、分配隱藏、對研究者及受試者施盲、研究結果盲法評價、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。意見不一致時通過討論或請第3方裁定解決。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件對資料進行Meta分析。計量資料采用均數差作為合并統計量；計數資料采用風險比(risk ration，RR)作為合并統計量。各效應量均采用95%可信區間(confidence interval，CI)表示。各研究結果間的異質性通過χ2檢驗，檢驗水準為α=0.1，同時結合I2值判斷異質性的大小。若P≥0.1，且I2≤50%，說明研究間同質性較好，選用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.1，且I2>50%，排除臨床異質性則選用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索到相關文獻188篇，其中英文78篇，中文110篇。通過剔除重復文獻，閱讀文題和摘要，閱讀全文，最終納入9篇[2-10]隨機臨床對照試驗，其中中文8篇，英文1篇，共包括結直腸癌術后病人1 181例。篩選流程圖及結果見圖1。納入文獻基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入研究基本特征

2.2 納入研究質量評價(見表2)

表2 納入研究質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 外周血CD4+T淋巴細胞水平

分別有4項[2-3,9-10]、5項[2,4,7-9]、5項[2,4-5,8,10]研究報道了術后1 d、3 d、7 d CD4+T淋巴細胞活性。經異質性檢驗，術后1 d，各項研究間異質性(P>0.1，I2=42%)，采用固定效應模型分析；術后3 d、7 d各研究間存在明顯異質性(均P<0.1，I2>50%)，故采用隨機效應模型分析。結果顯示，術后1 d、3 d、7 d兩組病人CD4+T淋巴細胞水平差異有統計學意義，FTS組優于傳統組[SMD=0.27，95%(0.06，0.48)，P=0.01；SMD=1.01，95%CI(0.36，1.67)，P=0.003；SMD=0.91，95%CI(0.32，1.50)，P=0.003]。見圖2～圖4。有2項[6,10]研究報道術后5 d CD4+T淋巴細胞水平和術后5 d CD8+T淋巴細胞水平，由于研究間異質性較大，故不進行Meta分析，僅采用描述性分析。結果顯示，FTS組術后5 d CD4+T淋巴細胞水平優于傳統組，差異有統計學意義。

圖2 FTS組與傳統組術后1 d CD4+T淋巴細胞水平比較

圖3 FTS組與傳統組術后3 d CD4+T淋巴細胞水平比較

圖4 FTS組與傳統組術后7 d CD4+T淋巴細胞水平比較

2.3.2 CD4+/CD8+比值

分別有3項[3,9-10]、3項[7-9]、3項[5,8,10]研究報道術后1 d、3 d、7 d CD4+/CD8+比值，經異質性檢驗，術后1 d、3 d、7 d各研究間無明顯異質性(均P>0.1；I2<50%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，術后1 d兩組病人CD4+/CD8+比值差異無統計學意義[SMD=0.07，95%CI(-0.19，0.32)，P=0.61]，見圖5；術后3 d、7 d兩組病人CD4+/CD8+比值差異有統計學意義[SMD=0.89，95%CI(0.62，1.16)，P<0.001；SMD=0.40，95%CI(0.15，0.64)，P=0.001]，見圖6、圖7。

圖5 FTS組與傳統組術后1 d CD4+/CD8+比值

圖6 FTS組與傳統組術后3 d CD4+/CD8+比值

圖7 FTS組與傳統組術后7 d CD4+/CD8+比值

2.3.3 外周血CD8+T淋巴細胞水平

分別有4項[2-3,9-10]研究報道術后1 d CD8+T淋巴細胞水平，異質性檢驗顯示無明顯異質性(I2=45%，P=0.16)，見圖8。有4項[2,7-9]、4項[2,5,8,10]研究報道了術后3 d、7 d CD8+T淋巴細胞水平。經異質性檢驗，術后3 d、7 d各研究間異質性較明顯(均P<0.1；I2>50%)，故采用隨機效應模型。結果顯示術后3 d、7 d CD8+T淋巴細胞水平差異無統計學意義[SMD=-0.12，95%CI(-1.17，0.93)，P=0.82；SMD=0.85，95%CI(-0.23，1.94)，P=0.12]。見圖9、圖10。1項研究[10]表明FTS組術后5 d CD8+T淋巴細胞水平優于傳統組，另外1項研究[6]顯示兩組術后5 d CD8+T淋巴細胞水平差異無統計學意義。

圖8 FTS組與傳統組術后1 d CD8+T淋巴細胞水平比較

圖9 FTS組與傳統組術后3 d CD8+T淋巴細胞水平比較

圖10 FTS組與傳統組術后7 d CD8+T淋巴細胞水平比較

2.3.4 外周血CD3+T淋巴細胞活性

有4項[2-3,9-10]研究報道術后1 d CD3+T淋巴細胞活性，異質性檢驗顯示無明顯異質性(I2=0%，P=1.00)，采用固定效應模型，見圖11。有2項[2,10]研究報道了術后7 d CD3+T淋巴細胞活性。經異質性檢驗，異質性較明顯(P<0.1，I2=98%)，故采用隨機效應模型。結果顯示，術后7 d兩組病人CD3+T淋巴細胞活性差異無統計學意義[SMD=1.28，95%CI(-1.19，3.75)，P=0.31]。見圖12。有2項[2,9]研究報道術后3 d CD3+T淋巴細胞水平，由于研究間異質性較大，故不進行Meta分析，僅采用描述性分析。結果顯示，1項研究[2]表明FTS組術后3 d CD3+T淋巴細胞水平優于傳統組，差異有統計學意義，另外1項研究[9]顯示兩組術后3 d CD3+T淋巴細胞水平差異無統計學意義。

圖11 FTS組與傳統組術后1 d CD3+T淋巴細胞水平比較

圖12 FTS組與傳統組術后7 d CD3+T淋巴細胞水平比較

2.3.5 術后肺部感染發生率

共有3項研究[2-3,6]比較術后肺部感染發生率。經異質性檢驗，P=0.97，I2=0%，說明研究間同質性較好，采用固定效應模型分析。Meta分析結果為RR=0.29，95%CI(0.12，0.72)，P=0.008，差異有統計學意義。見圖13。

圖13 FTS組與傳統組術后肺部感染發生率比較

2.3.6 術后切口感染發生率

共有5項研究[2-3,6-7,10]比較術后切口感染發生率。經異質性檢驗，P=0.99，I2=0%，說明研究間同質性較好，采用固定效應模型分析。Meta分析結果為RR=0.49，95%CI(0.26，0.94)，P=0.03，差異有統計學意義。見圖14。

圖14 FTS組與傳統組術后切口感染發生率比較

3 討論

3.1 FTS概述

FTS也稱之為術后促進康復程序(enhanced recovery after surgery program，ERAS)，是指采用有循證醫學證據的優化圍術期管理措施，針對阻礙病人術后恢復以及誘發術后并發癥的高危因素進行干預，從而加速病人的康復[2]。目前已廣泛應用于結直腸癌、胃癌等[11-12]外科手術中。加速康復外科主要體現在術前準備、術前教育，術中保暖、不常規放置腹腔引流管、液體限制，術后鎮痛、早期下床活動、早期經口進食、早期拔出導尿管等措施中。

3.2 加速康復外科應用于結直腸癌病人的效果分析

機體的細胞免疫是抗腫瘤免疫中極為重要的一環，T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+)數目和狀態與結直腸癌發生、發展密切相關。有研究指出，CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞和NK細胞數目與結直腸癌病人遠期生存率有直接關系[13]。CD4+T淋巴細胞為輔助性T細胞，通過識別主要組織相容性復合體-Ⅱ遞呈的多肽抗原反應被激活，可以分泌干擾素-γ和IL-2等細胞因子參與機體抗腫瘤免疫應答。CD8+T淋巴細胞中的殺傷性T淋巴細胞，具有特異性殺傷腫瘤細胞和抑制腫瘤細胞轉移的功能，其主要通過分泌顆粒酶使靶細胞膜穿孔和在靶細胞內活化Caspase酶最終誘導靶細胞凋亡而進行腫瘤細胞殺傷作用[14]。CD3+T淋巴細胞數量代表總體T淋巴細胞水平，反映機體總的細胞免疫狀態；CD4+/CD8+比值保持動態平衡是維持機體免疫功能穩定的重要條件，當其比值下降，則病人的免疫功能低下[15]。Meta分析結果顯示，術后1 d、3 d、7 d CD8+T淋巴細胞活性，術后1 d、7 d CD3+T淋巴細胞活性和術后1 d CD4+/CD8+比值兩組差異無統計學意義，但在術后1 d、3 d、7 d FTS組CD4+T淋巴細胞和術后3 d、7 d CD4+/CD8+比值明顯高于傳統組。這說明，FTS對結直腸癌病人術后部分細胞免疫功能有保護作用，更有利于機體術后抑制腫瘤生長。在臨床實踐中，安全性始終是一個需要密切關注的問題。大量研究已從不同的角度證實了FTS的安全性和有效性。本研究也表明，FTS能降低術后切口感染、肺部感染等并發癥發生率?？赡苁怯捎贔TS通過一系列優化組合策略，如術前健康教育、縮短術前禁食時間、不常規腸道準備、術后早期進食、早期下床、疼痛管理等，減輕了手術創傷對病人的應激反應，保護了機體免疫系統功能，加快重要臟器功能恢復。因此，FTS應用于結直腸癌病人圍術期管理，能保護病人術后部分細胞免疫功能，且減少并發癥的發生率，加快床位周轉率，有效地利用了醫療資源。

3.3 本研究的局限

本研究共納入9篇文獻，但多為小樣本研究，且所有文獻均未估算樣本量，可能存在檢驗效能較低的問題。由于各研究間效應指標不盡相同，因此各效應指標實際進行Meta分析的文獻較少，最多納入了5篇，未作“漏斗圖”分析，可能存在發表偏倚。所納入文獻各效應指標監測時間點不一致，導致某些數據無法進行合并，結果可靠性降低。納入文獻間異質性較大，可能與各研究所實施的FTS項目、各指標檢測方法不盡相同以及各中心對加速康復外科方案執行程度存在差異有關，但由于原始文獻未提供可進行亞組分析的具體信息，本研究未探討其異質性，因此結論必定偏保守。

4 小結

本研究結果顯示，與傳統圍術期管理相比，FTS在結直腸癌病人圍術期的應用可以保護機體細胞免疫功能，縮短術后住院時間，減少術后感染性并發癥的發生，從而加速病人康復，但鑒于受文獻質量和數量的影響，尚需要更多大樣本、多中心隨機對照試驗加以驗證。

[1] 李道娟,李倩,賀宇彤.結直腸癌流行病學趨勢[J].腫瘤防治研究,2015,42(3):305-310.

[2] 王希,黃建華,羅浩元,等.加速康復外科對腹腔鏡輔助結直腸癌根治術后患者免疫功能及近期結局的影響[J].腹腔鏡外科雜志,2016,21(11):837-841.

[3] 馮金華,李立,汪曉東,等.加速康復外科對結直腸癌患者術后炎性反應及細胞免疫功能影響的隨機對照研究[J].四川大學學報(醫學版),2016,47(1):131-134.

[4] 傅平,周凱,洪華章.快速康復外科對老年結直腸癌患者術后免疫功能的影響[J].江西醫藥,2014,49(11):1125-1127.

[5] 高亞超,潘定宇,王卓.快速康復外科對結直腸癌患者開腹手術后免疫功能和脂類水平的影響[J].醫學新知雜志,2016,26(2):110-112，115.

[6] Li K,Li JP,Peng NH,etal.Fast-track improves post-operative nutrition and outcomes of colorectal surgery:a single-center prospective trial in China[J].Asia Pac J Clin Nutr,2014,23(1):41-7.

[7] 馬磊,王立鳳,丁克,等.快速康復外科對老年結直腸癌患者免疫功能及炎性反應的影響[J].中華胃腸外科雜志,2014,17(12):1223-1226.

[8] 孫振青,李茂新,劉希春,等.加速康復外科聯合腹腔鏡對高齡結直腸癌患者手術后免疫功能的影響[J].腹腔鏡外科雜志,2014,19(10):746-750.

[9] 王海之,江志偉,汪志明,等.結直腸癌病人應用加速康復外科術后炎癥反應和免疫功能的變化[J].腸外與腸內營養,2009,16(4):195-196;200.

[10] 楊杰.快速康復外科在結直腸癌手術中的應用[D].沈陽：中國醫科大學,2010：1.

[11] 苗大壯,佟金學,賈云鶴.加速康復外科理念在腹腔鏡輔助結直腸癌手術圍術期中的應用價值[J].實用腫瘤學雜志,2017,31(2):137-141.

[12] 王俊江,羅志堅,馮興宇,等.加速康復外科理念在胃癌根治術中應用安全性及可行性分析[J].中國實用外科雜志,2017,37(3):271-275.

[13] Huang C,Huang R,Jiang T,etal.Laparoscopic and open resection for colorectal cancer:an evaluation of cellular immunity[J].BMC Gastroenterol,2010,10:127.

[14] 黃旭宏,宋玉國,劉春雷,等.胃癌與T淋巴細胞亞群關系的研究進展[J].世界華人消化雜志,2016,24(15):2331-2335.

[15] 李悠然,陳邑岐,王浩,等.中藥湯劑聯合靜脈化療方案對結直腸癌患者細胞免疫功能影響的Meta分析[J].遼寧中醫雜志,2016,43 (10):2035-2041.