運動干預對肺癌病人癌因性疲乏療效的系統評價

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肺癌是對人類健康造成威脅的常見腫瘤之一，全球肺癌的發病率和病死率高居各類惡性腫瘤之首并呈逐年上升趨勢[1]。因肺癌死亡人數超過了乳腺癌、前列腺癌和直腸癌死亡人數的總和，已成為一個嚴重的公共健康問題[2]。肺癌病人在疾病發展與治療過程中常承受著與疾病本身及其治療相關的副作用，如骨髓抑制、消化道反應、疼痛、失眠、癌因性疲乏等[3]。癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)是指與癌癥或癌癥治療相關的生理、情感或認知上的一種持續性、主觀性的勞累感，具有發展快、程度重、能量消耗大、持續時間長等特點，是癌癥病人常見的臨床癥狀，使病人的生活質量明顯下降[4]。肺癌病人出現CRF的概率高達96.5%[5]，程度多為中重度[6-7]，因此，對肺癌病人CRF的正確護理也已成為癌癥治療的一個重要方面。美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南明確將運動列為CRF的干預方法之一，國內外學者也針對肺癌病人的CRF進行了運動干預研究，均證實運動對肺癌病人CRF具有緩解作用，但不同研究之間的變異性較大。因此，本研究對國內外公開發表的肺癌病人CRF運動干預的文獻進行系統評價，以期為CRF的臨床護理提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCT)。

1.1.2 研究對象

年齡>18歲，經實驗室檢查確診為肺癌的病人，不對手術、化療、放療、靶向治療及CRF程度作限制。

1.1.3 干預措施

對照組采用常規護理，包括：疾病相關知識介紹、飲食護理、心理護理、常規活動指導。干預組在常規護理的基礎上實施運動干預，主要包括有氧運動與無氧運動。

1.1.4 結局指標

CRF水平。

1.1.5 排除標準

①研究類型為質性研究、病例報道、觀察性研究；②研究對象少于10例；③只有摘要發表；④只有實驗計劃書，無實驗結果。

1.2 檢索策略

以英文檢索詞“lung cancer/lung tumor/lung carcinoma”“cancer-related fatigue”“exercise/training/sports”“randomized controlled trial/controlled clinical trial”計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、The Joanna Briggs Institute Library、ProQuest、Springer。以中文檢索詞“肺癌/肺腫瘤”“癌因性疲乏/疲乏”“運動/鍛煉”“隨機對照試驗”計算機檢索萬方數據庫(WanFang Data)、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)。檢索時限均為建庫至2016年12月31日。以PubMed為例，具體檢索策略如下。

#1 lung cancer

#2 lung tumor

#3 lung carcinoma

#4 # 1 OR #2 OR #3

#5 exercise

#6 training

#7 sports

#8 # 5 OR #6 OR #7

#9 cancer-related fatigue

#10 randomized controlled trial

#11 controlled clinical trial

#12 #4 AND #8 AND #9 AND #10

1.3 文獻篩選和資料提取

由2名研究員按照納入和排出標準獨立篩選文獻，閱讀全文后進行資料提取，內容包括：樣本的入選標準和樣本量，抽樣和分組的方法和過程，研究對象的基本資料與治療狀態，干預實施者，具體干預措施的實施方法、頻率與強度，干預時間，對照措施，病例流失率和流失原因，結局指標中連續性數據的均數和標準差，二分類指標的百分比等。

1.4 文獻質量評價

文獻質量的評價由2名接受過系統性循證醫學方法培訓的研究員獨立完成。按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 2014版RCT的偏倚風險評估工具對納入的RCT進行方法學評價，其內容包括：①隨機分配方法；②分配方案的隱藏；③對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。

1.5 質量控制

文獻篩選、納入文獻的資料提取和質量評價由2名研究員獨立進行，如對某個證據質量存在分歧，則通過討論或由第3方仲裁解決。

1.6 資料分析

由于各研究中采用的疲乏評估工具及測量指標有很大差異，不能通過Meta分析方法定量綜合這些干預措施對CRF的效果，故采用定性方法系統歸納和總結納入文獻的信息和結果，并對CRF的干預措施進行歸納總結，并描述干預措施的效果。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過文獻數據庫初檢獲得177篇相關文獻(中文文獻54篇，英文文獻123篇)，使用NoteExpress查找重復題錄功能剔除重復文獻27篇；閱讀文題和摘要后，剔除文獻類型、研究設計、研究對象、干預措施、結局指標等明顯不符的文獻63篇；通過閱讀全文剔除研究設計不符、干預措施不符或描述不清、結局指標評定不符的文獻81篇，最終納入文獻6篇[8-13]。

2.2 納入文獻的一般情況

本研究共納入6篇文獻，分別來自中國大陸(4篇)[8-10，12]、中國臺灣(1篇)[13]、美國(1篇)[11]，納入文獻一般情況詳見表1。納入研究的疲乏評估工具共有5種：piper疲乏量表(Piper Fatigue Scale,PFS)，從行為、情感、感覺、認知4個維度評估，得分越高疲乏越重；簡明版多維度疲勞癥狀量表(Multidimensional Fatigue Symptom Iventory-Short Form ,MFSI-SF)，包括一般疲乏、身體疲乏、情緒疲乏、精神疲乏和活力5個方面，得分越高疲乏越重；簡明疲乏量表(Brief Fatigue Iventory,BFI)，包括綜合疲勞程度評分和綜合疲勞影響評分兩部分，得分越高疲乏越重；癌癥治療功能量表(Functional Assessment of Chronic illness Therapy-Fatigue Subscale,FACT-F)，得分越低疲乏越重；歐洲癌癥治療研究中心生活質量核心問卷(The European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire,EORTC QLQC)，包括健康狀況、生活質量、呼吸困難等特定癥狀、疲乏4個部分，得分越低疲乏越重。

表1 納入文獻的一般情況

2.3 方法學質量評價

采用Cochrane偏倚風險評估工具對納入的研究進行評價并進行分級[14]。納入的6篇文獻的方法學質量大多數為中等，具體評價指標和結果詳見表2。由于運動干預很難做到病人、干預者的盲法，故只包括評價者單盲。

表2 納入研究的方法學質量評價

2.4 肺癌病人CRF的運動干預效果(見表3)

表3 肺癌病人CRF的運動干預效果 分

3 討論

3.1 納入研究的一般情況及方法學質量

本次納入的6項RCT中，5項RCT描述了具體的隨機方法和過程；4項RCT報道了分配方案隱藏的方法；只有1項RCT明確說明了對評價者施盲；2項RCT報道了病例的丟失，并交代了退出原因；2項RCT報道了運動干預的依從性情況，其中1項描述了低依從性對干預效果的影響。所有研究均比較了病人的年齡、性別、疾病狀況等基線資料，結果均顯示，試驗組和對照組基線可比(P>0.05)。納入的研究方法學質量均為中等。由于各研究間的結局指標評定方法不同，不能進行Meta分析。

3.2 CRF運動干預的內容與方法

運動干預的內容主要包括兩方面：①針對肺癌術后3個月內病人的呼吸相關肌肉的肺康復訓練。②針對肺癌術后3個月以上或未進行手術的病人，進行的全身康復的有氧運動和以肌肉訓練為主的無氧運動。有氧運動的主要內容包括：步行、爬樓梯、太極拳、有氧運動操、慢跑、騎自行車、太極八段錦和中醫運動八段錦；無氧運動主要為肌肉力量訓練。5項RCT[8-10,12-13]報道了有氧運動對CRF的干預效果，1項RCT[11]報道了有氧運動與無氧運動結合的干預方式對CRF的干預效果。本次系統評價納入的6項RCT中，1項RCT[9]報道了病人自主鍛煉的效果，5項RCT[9-13]報道了由專業護士、理療師、專業太極運動老師等專業人員協助病人鍛煉的效果。1項RCT[13]報道了病人在運動干預中的依從性(84.6%)，1項RCT[11]未明確報道依從性的具體情況，但對運動干預依從性與疲乏情況進行了統計分析，結果表明病人的低依從性對疲乏緩解會造成負面影響。

系統評價結果表明，肺癌病人CRF的運動干預提倡在專業人士的指導下進行，可從術后3個月內肺康復訓練開始，循序漸進。每次有氧運動時間可從10 min～20 min逐步增加到30 min～40 min，但強度較輕的八段錦類運動時間可適當延長至30 min～60 min。無氧運動時間為5 min～10 min。運動頻率從每周3次到每天2次，術后肺癌病人的全身運動強度可為最大心率的20%～59%，無手術的病人全身運動強度可為最大心率的60%～89%，根據個體的適應程度進行調整。運動可持續4周～12周，病人運動時應當在專業人員的指導下進行，以保證安全性，提高依從性，同時應加強隨訪，循序漸進。

3.3 CRF運動干預的效果

6項RCT中3項[8-9,12]的研究對象都是肺癌化療病人，其中2項[9,12]為化療期間的病人，1項[8]為化療結束的病人。2項[8-9]RCT對肺癌術后輔以化療的病人進行運動干預。1項[13]RCT的研究對象為進行靶向治療的肺腺癌病人。2項[10-11]RCT選擇了晚期肺癌病人進行干預，但是由于晚期病人疾病惡化存在失訪偏倚。本系統評價結果表明，運動干預可以緩解肺癌病人CRF。除1項研究[13]外運動干預對不同病人的CRF都有一定成效，并且對病人生理層面的疲乏，如行為疲乏、身體疲乏、一般疲乏等，效果優于精神層面的疲乏，如感覺疲乏、情感疲乏、認知疲乏、情緒疲乏等。

3.4 本系統評價的局限性及啟示

國內外關于肺癌病人CRF運動干預的文獻較少，隨機對照試驗也較少。本系統評價納入的研究在樣本和方法學上存在異質性，研究對象的手術、輔助治療、疾病進展等情況不同，干預時機與干預持續的時間不統一，干預方案的變異也較大，同時結局評定的量表也不盡相同，這些是導致臨床異質性的可能原因。同時，由于只檢索了公開發表的中英文文獻，可能存在發表偏倚。本系統評價結果表明，運動干預可以有效緩解CRF。肺癌病人由于有咯血癥狀，組織有慢性出血情況存在；加上抗腫瘤治療可能會導致骨髓反應的出現，影響病人的造血功能，這均會導致血紅蛋白減少，影響組織細胞的代謝，從而導致乳酸堆積，進而導致CRF[14-15]。而癌癥化療病人的有氧運動能增加血紅蛋白水平[15-16]、提高心肺功能[17]，并且可以刺激腦垂體釋放內啡肽以緩解精神抑郁、焦慮等負面情緒，進而緩解CRF[18]。美國腫瘤護理學會循證醫學小組研究人員也指出活動鍛煉是目前為止最有效的干預措施，特別是散步、慢跑、打太極拳等有氧運動[17]。建議今后的研究應進一步研究不同疾病階段、手術與非手術、靶向治療與化療病人的運動干預，規范干預方案(運動模式、開始時機、訓練頻度、運動強度、持續時間等)，延長隨訪時間，并進一步驗證其對改善病人精神層面疲乏的效果。

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