他汀類藥物的相關不良反應及非心血管作用研究進展

馬利英

（遼寧省丹東市第一醫院藥學部，遼寧 丹東 118000）

他汀類藥物（3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A還原酶抑制劑）的作用機制是使甲羥戊酸的合成減少，阻礙內源性膽固醇在肝臟合成，通過負反饋調節作用，使肝細胞受體將體循環中的低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白移至肝細胞內，繼而降低血液中的低密度脂蛋白與極低密度脂蛋白。他汀類藥物藥理作用除了調節血脂、穩定斑塊之外，還能通過降低血小板的高反應性以及改善血管內皮的功能，來實現降低全身的炎癥作用。由于其作為預防用藥的重要性，多數患者包括無癥狀人群會選擇長期使用，這就導致他汀類藥物的不良反應日益凸顯。

1 他汀類藥物引起的相關不良反應

1.1 他汀類藥物引起的肌痛：使用他汀類藥物引起的肌肉疼痛比較常見，一般發生率在5%～18%，是他汀類藥物最常見的不良反應。除此之外，橫紋肌溶解以及肝功能損害也逐漸引起醫護人員以及患者的重視。目前，沒有大型的對于研究與治療他汀類藥物引起肌痛隨機對照實驗，并且對于他汀類藥物引起相關肌痛的病理機制也尚未完全明確。

在一項關于全美健康與營養的測試調查中，研究者對3580例成人進行數據分析，非他汀類藥物服用者骨骼肌疼痛的患病率為16.7%，而他汀類藥物服用者的患病率為22%[1]。另外據文獻報道，有相關的隨機試驗研究，結果表明肌痛癥狀的發生率同樣較高，但服用安慰劑組與服用他汀類藥物組結果未見明顯區別。同樣，在心臟保護研究的為期5年的一項隨訪結果，其中33%被分配至服用他汀類藥物或安慰劑的患者，也出現了不同程度的肌痛，但兩組結果對比沒有顯著差別[2]。

1.2 與肝臟疾病發生的相關影響：臨床常見患者服用他汀類藥物引起轉氨酶升高，主要是因為該類藥物可通過改變肝臟脂代謝的化學過程。但對于服用他汀類藥物后，出現轉氨酶升高的患者，繼續服藥轉氨酶水平仍趨于正常，考慮轉氨酶的升高，反映肝臟對低水平血清膽固醇的適應，而不是因為他汀類藥物直接對肝臟產生不良反應[3]。他汀類藥物可使轉氨酶輕度升高，但這種變化一般無癥狀表現且存在可逆性。

美國FDA于2012年修改了他汀類藥物的說明書，長期服用他汀類藥物的患者不再推薦常規監測肝功能指標。此外，根據美國的指南推薦，在使用他汀類藥物治療前應監測轉氨酶的初始水平，在懷疑發生肝臟病變時，再次監測肝功能轉氨酶等指標，且指南未對肝功能的監測期作出相應推薦。

1.3 與糖尿病發生風險的關系：觀察性研究顯示，長期使用他汀類藥物治療，可持續增加發生糖尿病的發生率。他汀類藥物抑制3-羥基-3甲基戊二酸-輔酶A還原酶，可導致胰島素敏感葡萄糖轉運蛋白-4的表達下降，由于這一機制的發生，使得其可能在糖代謝受損方面發揮著重要作用[4]。而實驗性研究則發現，他汀類藥物可降低胰腺β細胞的功能，并促進其凋亡，從而減少了胰島素分泌。

現有數據可顯示使用他汀類藥物治療，可增加糖尿病的患病風險，尤其是對使用大劑量他汀治療方案，且伴其他代謝綜合征的患者。但由于至今為止的他汀類藥物引發糖尿病相關風險的試驗，受限于實驗方法的不統一與系統評估的差異。因此，仍需要額外的試驗數據，來確定他汀類藥物和糖尿病發生風險的關系。

另外，最新的美國指南認為，他汀類藥物可增加糖尿病的發病風險，并推薦接受他汀類藥物治療的患者，須根據現有的糖尿病篩查指南，進行新發糖尿病的評估，指南未對高強度他汀類藥物的治療作出特殊推薦。

1.4 對于白內障疾病發生的相關影響：隨著他汀類藥物的廣泛應用，白內障的發病率隨著藥物的使用增加而引起人們的關注。據英國一項對于200萬人的人群研究報道，使用他汀類藥物可使白內障的患病風險增加16%～40%[5]。引發白內障的機制，一方面可能是由于他汀類藥物減輕氧化應激，使得晶狀體的上皮細胞的正常發育被阻礙；另一方面，晶狀體的大部分無血管結構，必須依靠自身的內源性合成膽固醇滿足需求，由于他汀類藥物的藥理作用，使得白內障的發病率上升。

1.5 對于慢性阻塞性肺疾病（COPD）產生的相關影響：COPD的特征是持續的氣流受限，一般呈進行性發展，隨著有害氣體和顆粒對肺和氣道產生慢性炎性反應的增加而導致COPD的加重。而他汀類藥物在調節血脂的同時，還有廣泛的抗炎效用，因此會對COPD產生相關影響。

有小型隨機對照試驗評估了他汀類藥物對繼發性肺動脈高壓的產生的相關影響和對COPD產生的相關影響。對隨機分配45例COPD和肺動脈高壓患者，給予他汀類藥物或安慰劑，并隨之對其進行為期6個月的隨訪。隨訪結果發現兩組間6 min步行試驗與肺動脈收縮壓無明顯區別[6]。

另外，據四川大學華西醫院呼吸病學研究室的研究結果表明，他汀類藥物可能使炎癥信號途徑失活，通過抑制炎性細胞因子的釋放和中性粒細胞的積聚，來減輕丙烯醛或脂多糖誘導的炎癥損傷與氣道黏液分泌反應[7]。

研究發現他汀類藥物可以降低人體內T細胞的活化、嗜中性粒細胞數量以及內皮素-1的活化。由于炎性反應是COPD的病理生理過程中重要組成部分，而他汀類藥物介導的降低炎性反應過程，從而有可能降低繼發性肺動脈高壓以及改善COPD的結局。

2 對于他汀類藥物未來使用的研究與展望

基于多項大型隨機對照試驗以及Meta分析，最新的美國膽固醇治療指南指出，他汀類藥物的合理應用，可以明顯地降低大部分患者的心血管終點事件和病死率。研究顯示，在不考慮低密度脂蛋白的基線水平以及相關的心血管風險情況下，每降低1.0 mmol/L的低密度脂蛋白，使用他汀類藥物的患者，終點事件相對風險下降了近21%。這一結論可能使得他汀類藥物的治療人群增加1300萬。因此，基于對他汀類藥物的研究以及上述的研究數據，他汀類藥物對于絕大多數患者的益處要明顯大于其所產生的弊端。

關于他汀類藥物產生的特定不良反應，如引起的肌病以及增加糖尿病的患病風險，停止使用他汀類藥物進行預防或治療相關疾病，是否可以逆轉相關風險，結論依然未知。臨床要開展關于臨床標志物與基因的相關研究，為他汀類藥物引起或增加糖尿病相關風險提供更多的必要數據。

3 結 語

他汀類藥物作為臨床的常用藥物，經過多年的臨床實踐應用，可以有效地調節體內血脂水平。而且大量實驗結論顯示，無論是從預防還是治療疾病的角度，只要合理應用，便可以降低心血管終點事件的發生率。但在應用過程中，需要評估患者的具體情況，盡量做到個體化給藥，并且充分考慮到患者用藥之間產生的相互作用最大限度降低患者的血脂水平，減少藥物的相互作用以及該藥產生的不良反應。隨著他汀類藥物除降脂作用之外，越來越多的效用以及產生的相關影響被人們普遍認知。了解疾病的發生機制，深入的研究他汀類藥物對相關疾病的作用機制，以及他汀類藥物的多效性是否具有重要意義，仍是臨床研究中的重點。

[1]岳媛.他汀類藥物在心血管病中的不良反應研究進展[J].中西醫結合心血管病雜志,2016,4(9):12-13.

[2]劉鑫,朱彩云,楊斯童,等.老年人應用他汀類藥物的研究進展[J].中國老年學雜志,2015,35(9):5044-5045.

[3]馬婷婷,范鷹,張一娜.他汀類降脂藥致肝損害的診斷研究進展[J].中華老年多器官疾病雜志,2016,15(9):717-718.

[4]孫靜,陳鐵龍,陳啟蘭.他汀類藥物對糖尿病影響的研究進展[J].中國現代醫生,2016,54(26).

[5]任新宇,周玉杰,馬茜.他汀類藥物作用機制的研究進展[J].中國醫藥,2016,11(3):442-444.

[6]蔡柏薔.慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預防全球策略(2011年修訂版)解讀[J].中華結核和呼吸雜志,2012,35(4):249.

[7]趙國華.慢性阻塞性肺疾病抗炎治療研究進展[J].醫學理論與實踐,2015,28(24):3335.