先天性心臟病相關易感基因的預測性分析

程 菲 閆 虹

（沈陽市兒童醫院，遼寧 沈陽 110034）

先天性心臟病是最常見的出生缺陷，占嬰幼兒非感染性死亡原因首位[1-2]，占主要的先天性畸形的1/3[3]。Denise等[3]統計，近15年中先天性心臟病的出生患病率最高達到9.1/1000。隨著遺傳學的發展和研究，發現先天性心臟病的產生與多個基因的相互作用密切相關。所以，對生物基因功能進行研究，破譯基因的生物學功能并對其加以利用對先天性心臟病的臨床診斷和治療具有重要意義。因此，本文對針對多種基因相互作用的影響進行研究，采用預測性分析的方法對與先天性心臟病形成有關的基因進行分析采，以望能更加深入的了解先天性心臟病形成的原因，從而更好的對其進行預防和治療。

1 材料與方法

1.1 一般材料：通過OMIM數據庫獲取28個已知的先天性心臟病相關易感基因，稱為“種子基因”。在在人類蛋白質相關HPRD、BIOGRID、BIND的數據庫中對人類蛋白質相互作用數據進行整合，獲得9817個蛋白質互作網絡。

1.2 分析蛋白質互作網絡：將“種子基因”輸入HPRD、BIOGRID 和BIND 數據庫，檢索獲取已知的“種子基因”所對應蛋白質。研究人員將有關數據進行整理和統計，重點對“種子基因”以及對其產生重要影響的鄰近基因進行研究和分析。運用統計學方法對這些基因所占的比例進行統計。同時，研究人員還將具有蛋白質相互作用信息的基因與對其產生直接影響的基因進行比例上的比較。在對數據進行統計與整理之后，研究人員根據真實數據對“種子基因”臨近結點處是否有疾病相關的易感基因在此集聚進行判斷分析。若有，即將其視為候選的易感基因。

1.3 分析功能富集：研究人員在對已經確認為易感基因的對象進行生物學詮釋，在這一過程中，主要是采用ToppFun這一輔助工具。在實驗過程中，實驗人員以疾病致病基因間的生物學功能為標準，對研究對象進行篩選。如果候選疾病易感基因中有與已知易感基因相同的基因，則將其選出作為預測先天性心臟病相關易感基因。

1.4 統計學處理：利用SPSS22.0軟件進行統計學分析，計數資料采用（n，%）表示，采用χ2檢驗；計量資料采用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05差異具有統計學意義。。

2 結 果

實驗人員通過對實驗數據的統計，共得出28個先天性心臟病相關易感基因。其中的24個是與其對應的蛋白質有發生相互作用，它們的共有鄰居基因數量為233個。這些基因共同作用，形成了一個蛋白質相互作用的網絡。其中，這24個種子基因是：ADD1、CITED2、DTNA、NKX2-5、GATA4、GJA1、HOXC4、ITGB3、JARID2、MTHFD1、MTHFR、MTRR、NOS3、NPPA、NPPB、RFC1、TBX5、TGFB1、ZIC3、NAD1、NAD2、ZFPM2、HEY2、MTHFR。

實驗研究人員在進行數據搜集分析時，主要是采用文獻挖掘工具Chilibot對相關數據進行搜索的方法。在其過程中，主要是對7個疾病相關易感基因與congenital heart disease、congenital heart defects、heart development等關鍵詞的關聯的搜索。研究人員通過這一方法，發現這7個與疾病相關易感基因中有2個基因（MAPK1、MAPK3）是和先天性心臟病的發生有關的，還有1個基因（EHMT1）與先天性心臟缺損有較大關聯，剩余4個基因（SPF、MEF2C、EP300、NFATTC4）與心臟發育相關。

3 討 論

先天性心臟病患者可因心臟結構及血流動力學異常而導致身體運動耐力下降、腦發育延遲、肺動脈高壓、心臟擴大、心功能衰竭、艾森曼格綜合征、血栓栓塞、亞急性細菌性心內膜炎、心律失常，甚至死亡[4-6]。心臟的形成過程十分復雜，涉及短時間內細胞的精確遷移、分化和多種來源細胞的整合，其間的遺傳或環境因素所引起的任何紊亂都可導致先天性心臟病，遺傳率達55%～65%。高度的遺傳異質性表明與心臟發育相關的分子之間存在密切的相互依存關系。而目前人們對于心臟發育相關的分子網絡卻知之甚少。因此先天性心臟病的分子遺傳學研究以及對先天性心臟病相關的易感基因預測研究是十分緊迫必要的。

蛋白質是人體組成的重要物質基礎，我們人體的各項生物學事件均與蛋白質有關。我們人體的各種生物學事件均由蛋白質通過與基因、蛋白質或其他小分子物質相互作用形成的復雜的生物學網絡而完成。如果人體內運行正常的蛋白質相互作用的機制出現異常，就可能會導致一系列嚴重的后果，人體功能無法正常運行[7]。由此可知，進一步對蛋白質相互作用形成的分子調控網絡進行研究具有重要的現實意義，能解決很多當前醫學界面臨的難題。近年來，有許多研究者已經開始重視蛋白質相互作用的研究，相關的研究數據也更加豐富起來，我們可以利用現有的數據庫來研究各種生命活動現象。本文即通過蛋白質相關的數據庫對先天性心臟病的有關易感基因進行預測分析。

在本次實驗中，實驗人員采用預測分析的方法對先天性心臟病相關易感基因進行了研究，同時引入蛋白質相互作用網絡，對多種因素進行了較為全面的分析研究。重點對蛋白質之間如何通過相互作用形成分子間調控網絡進行了研究。最后研究人員對實驗過程及相關數據進行了回顧性的整理，最后得出7個候選基因與先天性心臟病的發生有著十分緊密的聯系。從而我們可以得出結論，在對先天性心臟病進行診斷、、治療、研究的時候，可以從相關易感基因著手，擴大研究范圍和視野，這樣有利于更深入地對先天性心臟病的發生進行研究。對這7個易感基因與已知易感基因的相互網絡關系進行更深入的探索研究可以更深層次的了解先天性心臟病產生的原因，有望為產前診斷及治療先天性心臟病提供一條新的可能途徑。

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